[알테오젠] 기업분석 자료 모음 (1)

Investory - 인베스토리 2025. 4. 20. 11:35

* 빅파마가 선택한 Hybrozyme 기술 - 한국IR협의회 (2025.04.14)

알테오젠은 바이오의약품 플랫폼 기술 개발 전문 기업

알테오젠은 2008년 박순재 대표, 정혜신 교수가 설립한 바이오의약품 개발 전문 기업으로, 히알루로니다제 단백질 공학 기술 Hybrozyme(하이브로자임), 지속형 바이오의약품 기반기술 NexP, 차세대 항체-항암치료제 기반 기술 MexMab ADC 등의 플랫폼 기술 보유

Hybrozyme 플랫폼 확장성 기반 탄탄한 글로벌 파트너십

Hybrozyme 플랫폼은 인간 히알루로니다제 PH20에 기반해 구조적 안정성, 면역원성, 효소 작용능 등을 개선시킨 신규 재조합 히알루로니다제로 IV제형을 SC제형으로 전환시켜주는 기술.

2019년 글로벌 10대 제약사와 약 2조원 규모의 기술이전 계약 체결을 시작으로 현재까지 ALT-B4 관련 누적 계약규모는 9조 3천억원.

글로벌 매출 1위 의약품 ‘키트루다’ 개발사 머크, 글로벌 1위 ADC ‘엔허투’ 개발사 다이이치산쿄, 아스트라제네카(메드이뮨), 산도즈 등이 동사의 기술을 선택하며 항체의약품, ADC, 이중항체 등으로 적용 범위 확대 중.

연내 ALT-B4 적용 첫 제품 키트루다SC의 미국 허가 예상에 따라 2025년부터 마일스톤 유입 본격화 기대

2025년 기술료수익 증대 전망

2025년 매출액 1,623억원(+57.8%)으로 추정.

사업 부문별로는 기술용역 매출액 1,323억원(+73.1% yoy), 상품매출 135억원(+34.9% yoy) 및 제품매출 165억원(+12.4% yoy) 전망.

2025년 3월 메드이뮨과 ALT-B4 관련 기술이전 계약 체결에 따른 계약금, 산도즈, 머크의 키트루다SC 허가에 따른 마일스톤 기대되어 기술료수익 전년 대비 증가 예상.

2025년 연구개발비 소폭 증가 예상되나 기술용역 매출 증대로 영업이익은 554억원(+118.0% yoy)으로 예상.

파트너링 품목의 신규 임상 진입, 타겟 지정, 플랫폼 기술이전 등의 이벤트 시 추가 마일스톤 유입 기대

기업개요 및 연혁

알테오젠은 바이오의약품 연구개발, 생산, 판매를 영위하는 바이오벤처 기업으로 정맥주사 제형을 피하주사 제형으로 전환해주는 히알루로니다제 단백질 공학 기술 Hybrozyme(하이브로자임), 지속형 바이오의약품 기반기술 NexP, 차세대 항체-항암치료제 기반 기술 MexMab ADC 등 플랫폼 기술을 보유하고 있다.

알테오젠은 2008년 5월, 연세대학교 생화학과를 졸업하고 미국 퍼듀대학교에서 석사 및 박사 학위를 취득한 생화학 전문가 박순재 대표가 배우자 정혜신 한남대 교수와 함께 설립했다.

박순재 대표는 MIT와 LG화학 연구소 등에서 다년간의 연구개발 및 제약사업 경험을 쌓았고, 2011년부터 대표직을 맡으며 바이오의약품 연구개발 및 상업화에 집중하고 있다.

알테오젠은 정맥주사(IV) 제형을 피하주사(SC) 제형으로 전환하는 혁신적 플랫폼 기술 하이브로자임을 기반으로 재조합 히알루로니다제(ALT-B4)를 개발했으며, 미국을 비롯한 글로벌 시장에서 제조방법과 물질 특허 등록 결정을 받은 바 있다.

동사는 다수의 글로벌 제약사와 ALT-B4를 활용해 SC제형 개발을 위한 기술이전 계약을 체결했으며, 항암, 성장호르몬, 안과 질환 등 다양한 치료영역에 적용 가능한 신약 및 바이오시밀러, 바이오베터 개발에 주력하고 있다.

2024년 알테오젠의 연간 매출액은 1,029억원을 기록했다.

사업 부문별로는 ALT-B4 관련 기술료수익 757억원 및 기타 24억원을 포함한 기술용역 매출 781억원, 상품매출 100억원, 제품매출 147억원으로 구성되었다.

주요 사업별 매출 비중은 기술용역 76.0%, 상품매출 9.8% 및 제품매출 14.3%를 차지했으며, 지역별로는 수출 928억원, 내수 100억원으로 각각 90.2%, 9.8% 비중으로 구성되었다.

2024년 12월 말 기준 알테오젠은 연결 대상 종속기업으로 알테오젠헬스케어 지분 51.5%를 보유하고 있으며, 알토스 바이오로직스 지분 66.1%를 보유하고 있다.

알테오젠헬스케어는 2018년 설립된 의약품 제조 및 도소매 기업으로, 테르가제 주사제 등 알테오젠의 자체 제품 영업과 마케팅을 담당하고 있다.

최근 3개년 매출액은 2022년 48억원, 2023년 1억원, 2024년 100억원, 당기순손실은 각각 54억원, 6억원, 35억원을 기록했다.

알토스바이오로직스는 2020년 설립된 바이오의약품 개발 전문 기업으로 알테오젠으로부터 아일리아 바이오시밀러 ALT-L9의 임상 및 판매 라이선스 계약을 체결해 해당 파이프라인의 사업권을 확보했다.

알토스바이오로직스는 12개 국가에서 습성황반변성 환자 400여명을 대상으로 임상3상을 진행해 아일리아와의 치료 동등성을 입증한 결과를 확인하였으며, 지난 7월 ALT-L9의 유럽의약품청(EMA) 판매허가신청 자료를 제출했다.

알토스바이오로직스는 아직 매출이 발생하지 않고 있으며 최근 3개년 당기순손실은 각각 2022년 22억원,2023년 75억원,2024년 46억원을 기록했다.

2025년 4월 3일 알토스바이오로직스는 경영조직 통합을 통한 경영효율성 제고를 위해 알테오젠헬스케어 흡수합병을 결정했다.

알토스바이오로직스는 산정된 합병비율(알토스바이오로직스 1주당 알테오젠헬스케어 0.328196주)에 따라 알테오젠헬스케어 주식 약 106만주를 취득하게 되나 종속회사 간 합병에 의한 신주 취득으로 별도의 대금지급은 존재하지 않으며, 회계상 종속기업 투자금액의 합산만 진행된다.

주요 사업

(1) Hybrozyme(하이브로자임)

ALT-B4(히알루로니다제, Hyaluronidase)는 기존 정맥주사(IV) 제형에 혼합하여 피하주사(SC) 제형으로 변환시켜주는 동사의 핵심 원천 기술이다.

SC 제형은 약물 전달 효율성 향상, 의료 비용 절감, 환자 투약편의성 개선 등의 효과가 있으며, IV 제형의 특허 연장 수단으로 활용할 수 있다.

SC제형의 다양한 이점으로 인해 ALT-B4는 항체 기반 치료제에 주로 적용해왔으나 저분자화합물 및 ADC, 이중항체 등으로 적용 범위가 확대되고 있다.

알테오젠은 ALT-B4 기술을 기반으로 글로벌 제약사 머크, 일본 다이이치산쿄, 미국 및 영국 메드이뮨(아스트라제네카), 스위스 산도즈, 인도 인타스 등과 바이오의약품 IV제형을 SC제형으로 변환시켜주는 기술이전 계약을 체결했다.

계약 규모는 총 9조 3천억원에 달한다.

동사는 이외에도 히알루로니다제를 주성분으로 활용하여 1) 피하주사나 근육주사, 국소마취제 및 피하주입 시 침투력 증가, 2) 조직 내에 과다하게 존재하는 체액 및 혈액의 재흡수 촉진에 대한 효능을 입증한 단독 제품 테르가제 주사제를 개발해 2024년 7월 국내 허가를 획득했다.

테르가제는 통증 및 부종완화 효능이 있어 정형외과, 통증의학과, 정형외과, 피부과, 마취과 등에서 처방되고 있으며 알테오젠헬스케어는 파마리서치와 코프로모션 계약 체결을 통해 각각 종합병원과 준종합병원 및 의원급 영업과 마케팅을 담당하고 있다.

테르가제는 베라히알루로니다제 알파가 주성분으로 이종 단백질 함량이 높은 기존 동물 유래 성분과 달리, 유전자 재조합 인간유래 고순도 제품으로 개발하여 부작용을 개선시켰다.

(2) 바이오시밀러

ALT-L9는 아일리아 바이오시밀러로 개발중인 파이프라인이다.

2020년 12월 자회사 알토스바이오로직스에 글로벌 임상 및 판매 등 독점적 실시권을 기술이전하여 국내, 유럽 등 12개국에서 임상3상을 완료했다.

아일리아는 2024년 매출액 88억 달러를 기록한 습성황반변성 치료제로 2024년 미국, 2025년 유럽 등에서 순차적으로 주요 특허 만료가 예정되어 있어 다수의 바이오시밀러들이 출시를 앞두고 있다.

알토스바이오로직스는 지난해 임상3상 완료 후 국내 식약처 및 유럽 EMA에 품목허가 신청을 한 상태이며, 주요 지역 내 상업화 준비를 하고 있다.

향후 ALT-L9의 허가 획득 시 알토스바이오로직스로부터 마일스톤, 로열티 수익 유입이 예상되며, 제3자 라이선스 계약 시 profit sharing 조건에 따른 이익 배분 또한 기대해볼 수 있다.

ALT-L2는 허셉틴 바이오시밀러로 2017년 3월 중국 산둥성 소재 치루제약(QiLu Pharmaceutical)과 중국내 임상시험, 허가, 생산, 상업화 등을 위한 독점적 기술이전 계약을 체결했다.

허셉틴은 유방암, 위암 치료제로 사용되는 글로벌 블록버스터 제품으로 치루제약은 2022년 중국 임상3상을 완료 후 2024년 7월 중국 국가약품감독관리총국 산하 국가약품심사평가센터로부터 품목허가를 획득했다.

치루제약은 중국 내 ALT-L2의 생산, 판매를 모두 담당하고 있는 가운데 현지 5대 제약사로 평가받고 있는 만큼 빠른 시장 안착과 향후 판매 매출액에 따른 로열티 수령이 기대된다.

치루제약과의 계약금 총액은 계약 조건에 따라 공시가 유보되었으나, 2024년 사업보고서 기준 현재까지 수취한 누적금액은 5백만 달러로 공개되었다.

(3) NexP Fusion Technology: 지속형 바이오베터

ALT-P1는 동사의 NexP 융합기술에 인성장호르몬을 결합하여 체내 성장호르몬을 오랜 기간 지속시켜 약효를 연장하는 지속형 성장호르몬 치료제다.

NexP는 인간 혈액 내 풍부한 A1AT 단백질을 활용하여 바이오의약품이 반감기를 연장시키는 지속형 바이오베터 플랫폼 기술로 혈중 단백질을 사용하기 때문에 면역원성이 낮은 것이 특징이다.

ALT-P1은 국내 성인을 대상으로 임상2상을 완료했으며, 해외 소아 성장호르몬 결핍증 환자를 대상으로 인도 임상2상 IND 승인
을 획득하여 임상 진입을 앞두고 있다.

동사는 2019년 7월 브라질 크리스탈리아(Cristalia)에 ALT-P1의 남미 지역 공동개발 및 독점적 기술을 이전하는 계약을 체결하며 당시 계약금 2백만 달러를 수령한 바 있다.

Evaluate Pharma에 따르면 성장호르몬 치료제 시장은 2024년 기준 31억 달러이며, 2030년 43억 달러에 달할 것으로 전망되는 가운데 동사는 임상1b상을 통해 기존 치료제 대비 경쟁력 있는 임상 데이터를 확인한 만큼 향후 소아 임상2상 결과에 주목할 필요가 있다.

ALT-P1 외에도 NexP를 활용해 개발중인 파이프라인은 말단비대증 치료제 ALT-B5가 있으며, 현재 전임상 단계에서 동물시험을 진행 중이다.

주주 구성

알테오젠은 2014년 12월에 코스닥 시장에 상장했다.

2024년 12월 말 기준, 알테오젠의 최대주주는 박순재 대표이사로 19.15%의 지분을 보유하고 있다.

그 외 정혜신 0.78%, 박수민 0.52%를 포함해 최대주주 및 특수관계인의 지분율은 20.45%이다.

자사주는 0.04%를 보유하고 있다.

산업 현황

항체의약품 시장

알테오젠의 하이브로자임 원천 기술은 주로 시장 성장성이 높은 단일클론항체, 이중항체 등 바이오의약품을 비롯해 최근에는 ADC, 저분자화합물 등으로 적용 분야가 확대되고 있다.

항체의약품이란 질환의 원인이 되는 특정 단백질(항원)에 결합해 치료 효과를 나타내는 의약품이다.

단일클론 항체(Monoclonal antibody)는 하나의 에피토프(epitope, 항원결정기)에만 반응하는 항체다.

단일클론 항체는 1986년 미국의 오쏘 바이오텍(Ortho Biotech)과 존슨앤존슨이 개발한 오소클론(orthoclone)이 처음 시판된 이후 현재 의약품 시장에서 가장 매출이 높은 모달리티(치료접근법)로 자리 잡았다.

의약품 시장 조사기관 Evaluate Pharma에 따르면 글로벌 항체의약품(재조합 항체 포함) 시장은 2024년 2,828억 달러에서 연평균 6.6% 성장해 2030년 4,149억 달러에 달할 것으로 전망된다.

2024년 글로벌 매출액 상위 10개 의약품 중 단일클론 항체의약품이 절반을 차지했으며, 합산 매출액은 773억 달러를 기록했다.

차세대 항체의약품은 전통적인 단일클론 항체보다 더욱 정교하고 다양한 기전으로 작용하는 항체 치료제를 포함한다.

이중항체(bispecific antibody), 항체약물접합체(antibody-drug conjugate, 이하 ADC), 나노항체(nanobodies) 등이 주목받고 있는 차세대 항체의약품이다.

차세대 항체의약품은 강력한 작용 기전을 갖고 있기 때문에 면역반응 관련 부작용이나 비표적 조직에 대한 독성 등의 안전성 문제 해결이 중요하다.

또한, 단일클론 항체 대비 제조 공정이 복잡하고 생산 비용이 높아 이러한 한계를 극복하기 위한 연구도 지속적으로 병행되고 있다.

이중항체(bispecific antibody)는 두 개의 서로 다른 항원을 인식해 동시 결합이 가능한 항체를 의미한다.

최근 20여년간 유전자재조합, 단백질 공학, 제조 기술 등의 발전으로 인해 단일클론 항체에서 이중항체로 개발이 확대되기 시작
했다.

이중항체는 하나의 세포에 두 개의 각기 다른 에피토프에 결합하거나, 두 개의 다른 표적 세포에 동시 결합이 가능하기 때문에 단일클론 항체 대비 표적 세포에 대한 특이성이 높고 효능 또한 향상시켰다는 장점이 있다.

면역세포와 암세포에 동시 결합이 가능한 이중항체는 두 세포 간 물리적인 거리를 좁혀 면역반응에 의한 암세포 사멸이 가능하다.

글로벌 임상시험수탁기관 IQVIA(아이큐비아)에 따르면 현재 임상 개발중인 이중항체 파이프라인은 150개에 달하는데 이는 전체 혈액암 및 고형암 신약 파이프라인의 7% 비중에 해당한다.

절반 이상이 임상 1상의 초기 단계이며, 67%는 고형암, 24%는 혈액암, 9%는 두 가지 암 종을 모두 타겟하고 있다.

이중항체에 대한 연구개발이 확대되며 세 개 이상의 서로 다른 항원에 결합이 가능한 삼중항체 등 다중 타겟 항체도 개발되고 있다.

ADC(항체-약물 접합체)란 단일클론 항체에 암세포를 사멸시킬 수 있는 세포독성 약물 페이로드(payload)를 화학적 링커로 연결한 형태의 의약품이다.

ADC가 암세포 표면의 특정 항원에 결합해 암세포 내로 흡수되면, 링커가 분해되며 세포독성 약물 방출과 함께 암세포를 사멸하는 기전이다.

ADC는 세포독성 약물을 암세포에 직접 전달하기 때문에 정상 세포를 보호할 수 있으며 부작용을 감소시킬 수 있다.

2000년 화이자(원 개발사 와이어스, Wyeth)의 ‘마일로타그’(성분명 gemtuzumab ozogamicin)가 최초 ADC로 FDA의 신속승인을 획득한 이후 현재까지 12개의 ADC가 출시되어 판매 중이다.

Evaluate Pharma에 따르면 현재 출시된 제품의 2024년 매출액은 136억 달러로 나타났으며 2030년까지 연평균 24.6% 성장해 511억 달러에 달할 것으로 전망된다.

ADC는 항암제 분야에서 가장 빠르게 개발이 확대되고 있는 모달리티다.

지난해 11월 Cancer Discovery에 게재된 논문에 따르면, 2024년 8월 기준 약 200여개의 ADC 파이프라인이 개발되고 있으며 개발 단계별로는 임상3상 30개, 임상2상 85개, 임상1상 102개로 집계되었다.

2024년에 333건의 ADC 임상시험이 새롭게 개시되며 지난 5년 간 임상 개시 건수는 합산 1,000건을 넘어섰고, 특히 아시아 지역에서 ADC 신약 개발이 활발해지며 현재 진행중인 임상의 50% 이상이 해당 지역에서 진행되고 있다.

IV에서 SC로의 변환 기술

항체의약품은 보통 분자량이 15만 달톤(Dalton)에 달하는 거대분자(macromolecule)로 일반적인 저분자화합물(small molecule) 대비 약 300배 이상 크며, 고용량 투여가 필요한 약물인 경우 정확한 용량과 혈중 농도 확보가 가능한 정맥주사(IV)로 투여한다.

다만, 정맥주사는 숙련된 의료진에 의해 혈관에 약물을 주입해야 하는 만큼 매번 환자들의 병원 방문이 필수적이기 때문에 의료 비용이 높아지고, 치료에 따라 수십분에서 수시간 동안 천천히 투여해야 하므로 환자 투약 편의성이 낮다는 단점이 있다.

피하주사(SC)는 의료 비용 절감, 환자 투약편의성 등의 측면에서 정맥주사(IV) 대비 장점이 뚜렷하지만, 고분자 의약품의 경우 조직학적 특성으로 인해 피하로 약물을 전달하는 경우 고용량 투여가 어렵고, 확산 속도가 느려 흡수가 지연되며, 생체이용률이 낮아져 치료효과가 감소한다.

피하조직 내에는 피부를 구성하는 히알루론산(hyaluronan)이라는 고분자가 세포외기질(ECM, extracellular matrix)에 젤 상태로 존재하여 조직 내 체액 흐름에 대한 저항성을 유발하고 약물의 분산과 흡수를 방해하기 때문이다.

또한 IV와 동일한 효과를 위해 고농도로 투여하는 경우 단백질 구조가 변형되고, 점성(viscosity)이 높아지면 피하조직에서 저항이 생겨 주입압력 상승에 따라 주변 조직이 손상되거나 통증이 유발될 수 있다.

미국의 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics)는 최초로 재조합 인간 히알루로니다제 PH20(rHuPH20)을 활용해 SC 약물 전달을 촉진하는 Enhanze 기술을 개발했다.

히알루로니다제는 피하에서 히알루론산의 가수분해 반응을 촉매하는 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan) 계열 분해 효소로, rHuPH20은 히알루로니다제 아미노산 서열 중 1~48번 잔기를 포함하고 있다.

할로자임은 동물 정소 유래 히알루로니다제 대비 약 100배 높은 순도를 가진 정제 효소를 개발해 면역반응 유발을 최소화시켰다.

rHuPH20은 히알루론산의 N-아세틸글루코사민과 글루쿠론산 결합을 가수분해하여 탈중합(depolymerization)을 유도한다.

이로 인해 유체 흐름을 막는 장벽이었던 히알루론산이 국소적으로 분해되고 피하 점도가 낮아지면서 단순히 피하에서 확산되던 약물이 유체 흐름 기반으로 이동이 가능해지며 조직 투과성을 증가시켜 흡수 속도를 향상시킨다.

IV제형 약물에 rHuPH20을 적용하면 SC 약물의 용량 및 투여 최적화가 가능하고 생체이용율이 향상되며, 투여 시간 단축 및 용량 증가 등의 이점을 제공할 수 있다.

ECM 내 히알루론산은 보통 48시간 이내 재생되며, rHuPH20은 히알루론산에 특이적으로 작용하기 때문에 ECM의 구조적 변형이나 콜라겐은 분해하지 않는다.

할로자임은 2014년 바이알/다케다의 선천성 면역결핍증 치료제 HyQvia를 시작으로 로슈, J&J, Argenx 등 글로벌 제약사 다수 제품에 대한 기술이전 계약을 체결해 현재까지 8개 제품이 출시되었다.

해당 제품들은 수조원에서 수십조원의 매출을 올리는 블록버스터 제품으로 빅파마들은 환자 편의성 향상을 통한 매출 증가와 더불어 Enhanze가 적용된 SC제형을 개발하여 특허 만료 이전 바이오시밀러에 대한 방어 수단을 마련하고, SC제형의 독점권 확보하는 전략을 취하고 있다.

예를 들어, J&J의 다발성골수종 치료제 다잘렉스의 경우 2020년 5월 다잘렉스 파스프로 SC제형을 출시했는데 출시 후 5년간 IV제형에서 SC제형으로의 전환율이 95%에 달한다.

로슈는 허셉틴(trastuzumab)과 퍼제타(pertuzumab) 두개의 단일클론항체를 SC제형의 고정용량 항체복합제로 개발해 최대 150분이 소요되었던 투약 시간을 10분 이내로 획기적으로 단축시켰고 2020년 출시 이후 2024년 약 20억 달러의 매출액을 달성했다.

할로자임은 Enhanze 기술을 기반으로 SC제형을 개발하고자 하는 글로벌 제약사와 계약금 외 타겟별 마일스톤, 로열티를 수령하는 구조로 기술이전 계약을 체결하고 있다.

할로자임이 공개한 내용에 따르면 계약 품목 대부분 Enhanze 특허가 만료되는 2030년까지 순매출액 대비 mid-single 수준의 로열티를 수령하는 조건이며, 특허 만료 이후에는 로열티가 감소하는 구조라고 밝혔다.

현재까지 출시된 8개 품목 기반으로 할로자임은 2027년 10억 달러(약 1.5조원)의 로열티 유입이 가능할 것으로 추정하고 있으며, 2025년 파트너링 개발 진전에 따라 로열티 수익은 증액될 수 있다.

투자포인트

Hybrozyme 플랫폼 확장성에 기반한 탄탄한 글로벌 파트너십

알테오젠이 개발한 Hybrozyme 플랫폼 기술은 인간 히알루로니다제 PH20에 기반해 구조적 안정성, 면역원성, 효소 작용능 등을 개선시킨 신규 재조합 히알루로니다제다.

PH20은 인간에 존재하는 6종(Hyal-1~4, PH20, HYALP1)의 히알루로니다제 중 하나로 동사는 homology 모델링을 통해 PH20의 2차 구조를 유지하는 도메인을 규명한 후 각 도메인을 Hyal-1~4의 도메인과 교환(스와핑)한 변이체를 만들었다.

동사는 ALT-B4를 개발하는 과정에서 300여개 이상의 PH20 변이체를 설계해 제조했고, 각 변이체를 발현시켜 정제한 후 효소의 활성과 열 안정성을 측정한 뒤 최종적으로 ALT-B4를 완성시켰다.

2020년 6월 범부처신약개발사업단에 제출한 동사의 자체 시험 결과에 따르면, ALT-B4는 효소 비활성, 열 안정성, 면역원성, CHO 세포에서의 발현율 등 다양한 측면에서 야생형 PH20 대비 우수한 특성을 나타내는 것으로 확인되었다.

Hybrozyme 기술력은 동사의 파트너링 리스트만으로도 충분히 입증되었다고 할 수 있다.

알테오젠은 2019년 글로벌 10대 제약사와 약 2조원 규모의 기술이전 계약 체결을 시작으로 현재까지 ALT-B4 관련 누적 계약규모는 로열티를 제외하고 9조 3천억원에 달한다.

계약 규모만큼 중요한 것은 어떤 글로벌 제약사가 어떤 전략적 제품에 동사의 기술을 적용하고 있는가이다.

현재 전 세계적으로 IV제형을 SC제형으로 전환하는 히알루로니다제 기반 기술을 보유한 기업은 알테오젠과 할로자임 두 기업뿐이며, SC제형 개발이 필요한 제약사라면 두 기술을 모두 검토할 수밖에 없는 구조다.

이러한 상황에서 글로벌 매출 1위 바이오의약품 ‘키트루다’ 개발사 머크를 비롯해 글로벌 1위 ADC ‘엔허투’ 개발사 다이이치산쿄, 아스트라제네카(메드이뮨), 산도즈 등이 선택한 기술이 바로 알테오젠의 Hybrozyme이라는 점에 주목해야 한다.

빅파마들은 알테오젠의 하이브로자임 플랫폼 기술을 적용해 기존 약물 대비 치료효과 개선, ALT-B4와의 결합하여 바이오시밀러 출시 전 SC제형으로 시장 변환 등의 효과를 기대하고 있다.

특히, ALT-B4의 미국 물질특허는 2043년 만료 예정인 반면 할로자임의 Enhanze 특허는 2030년으로 예정되어 있어 독점권 확보가 중요한 빅파마 입장에서 알테오젠의 매력도가 높을 수밖에 없다.

2030년까지 다수의 블록버스터 특허 만료가 예정된 가운데 미국 정부는 메디케어(공공의료 보장제도) 지출 상위 품목에 대해 2026년부터 연간 10~15개씩 순차적으로 약가를 협상할 예정이며, 협상을 거부하는 경우 매출의 최대 95%에 이르는 소비세를 부과하고 메디케어 및 메디케이드 시장에서 제품 철수를 강행하겠다고 선언했다.

다만, 2023년 6월 발표된 메디케어 약물 가격 협상 프로그램 수정 지침 및 항목별 실행 지침은 두가지 이상의 활성성분(API)을 가진 고정조합 약물은 새로운 하나의 활성 성분으로 간주한다고 발표된 만큼, ALT-B4를 활용한 SC제형은 신약으로 인정받아 약물의 특허 기간이 연장 가능할 것으로 예상되며, 약가 협상 대상 품목들의 대한 SC제형 개발 수요 또한 증가할 것으로 예상된다.

글로벌 매출 1위 의약품 키트루다SC 출시 원년의 해

알테오젠의 ALT-B4가 적용된 품목 중 첫번째로 상용화가 기대되는 제품은 글로벌 매출액 1위 의약품 키트루다(Keytruda)다.

동사는 2020년 6월 글로벌 제약사 머크의 정맥주사 품목 6개에 히알루로니다제(ALT-B4)의 원천기술을 적용해 피하주사형 제품을 개발할 수 있는 비독점 기술이전 계약을 체결했고, 계약금 1천6백만 달러를 포함한 총 계약규모는 38.65억 달러로 공개되었다.

이후 2024년 2월 머크와의 계약 변경에 따라 당시 비공개였던 파트너사명을 공개했고, 키트루다에 한정하여 독점적 라이선스 사용권을 부여하며 변경계약 합의에 따른 Signing fee 2천만 달러 및 추가 마일스톤 4.32억 달러를 증액하여 수취하는 조건으로 변경되었다.

키트루다는 PD-1 타겟 면역항암제로 20개 암종에서 40개 적응증에 대한 허가를 획득한 글로벌 블록버스터 제품이며, 2024년 매출액은 295억 달러(약 44조원)를 기록했다.

머크는 IV제형인 키트루다의 2028년 주요 물질특허 만료를 앞두고 바이오시밀러에 대한 시장점유율 방어를 위해 알테오젠의 히알루로니다제를 활용한 SC제형 개발에 나섰다.

머크는 최근 키트루다 비소세포폐암 1차치료제로 SC제형과 IV제형을 비교하는 임상3상 결과를 ELCC(유럽폐암학회)에
서 결과를 발표했다.

임상의 1차 평가변수는 각 제형의 PK 약동학 프로파일 비교 시 SC제형의 비열등성 입증이며, 2차 평가변수는 객관적 반응률, 약물반응기간, 전체생존기간 등 효능 관련 지표로 디자인되었다.

발표된 결과에 따르면, 키트루다 IV 제형 대비 SC제형의 PK 프로파일을 비롯해 주요 효능 및 안전성 관련 지표 모두 비열등성을 입증했다.

또한, 임상시험과 병행하여 수행된 시간과 행동(time and motion) 관련 전향적 관찰 분석 결과에 따르면 IV제형 대비 SC제형 투여 환자의 진료시간과 치료 체류시간이 각각 49.7%, 47.4% 감소했으며, 의료진의 활동시간과 약물을 준비하는 시간은 각각 45.7%, 44.6% 감소한 것으로 나타나 환자 및 의료진의 편의성과 소요 시간 모두 의미있게 개선시켰다.

머크는 해당 결과를 기반으로 FDA에 신약허가 신청서를 제출했으며, 3월 27일 접수된 것으로 확인되어 2025년 9월 23일 허가
여부를 확인할 수 있다.

머크는 9월 허가 직후 10월 1일에 출시하여 2년 이내 SC 전환율 30~40% 달성 목표를 발표하는 등 빠른 시장 안착을 준비하고 있으며, 키트루다SC에 대한 매우 높은 의지를 보여주고 있다.

알테오젠은 키트루다 SC제형 허가 획득 이후 2025년 하반기부터 2-3년 이내 허가 관련 마일스톤을 포함해 누적 매출액 달성 시 1.5조원 이상의 마일스톤 유입을 예상하고 있으며, 이후에는 매출액 대비 수령하는 판매 로열티가 기대된다.

머크는 키트루다 외 5개 품목에 대한 비독점 계약 조건을 유지하고 있으며, 최근 1개 품목에 대한 타겟 선정을 완료한 것으로 파악되어 연내 임상1상 진입이 예상된다.

타겟은 공개되지 않았으나 효자 품목 키트루다의 뒤를 이을만한 제품 개발을 위해 전력을 다하고 있다.

항암제는 단독요법 대비 병용요법에 대한 개발과 활용이 빠른 속도로 확대되고 있다.

키트루다 또한 항암 효능 증대를 위한 화학항암요법, 표적항암제, 면역항암제 등과 병용요법으로 진행중인 임상시험은 1,600여건에 달하는 것으로 나타났다.

로슈가 할로자임의 Enhanze 기술을 기반으로 페스고(Phesgo)라는 허셉틴과 퍼제타 항체 복합제를 SC제형으로 개발해 새로운 시장을 개척해 나가고 있는 사례를 보면, 머크 또한 ALT-B4를 활용해 단독요법의 SC개발 뿐만 아니라 SC제형의 키트루다 항체 복합제 개발 가능성도 예상해볼 수 있다.

글로벌 1위 ADC도 선택한 기술

2024년 11월, 알테오젠은 다이이치산쿄와 ALT-B4를 적용한 ADC 치료제 엔허투(Enhertu)의 피하주사제형 개발 및 판매에 대한 독점적 기술이전 계약을 체결하며 또 한번 시장의 주목을 받았다.

엔허투는 다이이치산쿄와 아스트라제네카가 공동개발한 HER2 타겟 ADC 제품으로 2024년 ADC 제품 중 가장 높은 매출액을 기록했다.

엔허투는 2019년 12월 2회 이상 항-HER2 치료 이력이 있는 절제 불가능 또는 전이성 HER2 양성 유방암 치료제로 FDA 신약 허가를 획득한 이후 HER2 저발현 유방암, HER2 변이 비소세포폐암 등 총 6개 적응증에 대한 허가를 획득하며 2024년 매출
액 36억 달러를 기록한 바 있으며, 2030년 매출액은 125억 달러로 전망된다.

엔허투는 유방암뿐만 아니라 위암, 비소세포폐암 등 다양한 암종에 대한 적응증을 확대하는 가운데 임상 시험을 통해 기존 치료제 대비 우수한 치료 효과를 입증하며 ADC 분야에서 선도적인 제품으로 자리매김하고 있다.

글로벌 1위 ADC 제품 엔허투의 개발사가 알테오젠을 선택한 것은 매우 의미가 크다.

ADC 분야에서 첫 SC제형 개발 사례이기 때문이다.

ADC는 항체의 표적 특이성과 전달 능력, 링커의 결합 안정성, 페이로드의 효능 등에 따라 약물의 효능과 안전성에 중대한 영향을 미친다.

공통적으로 페이로드가 타겟에 도달하기 전 조기 방출되지 않고 정확히 암세포에 전달되어 암세포를 사멸시키는 것이 중요하다.

ADC에 탑재되는 페이로드는 극소량으로도 독성을 나타내는 약물이므로 정맥에 직접 투여하는 경우 일시적으로 많은 용량이 빠르게 체내에 주입되기 때문에 전신 부작용의 위험성이 높아 최대 치료 효과를 낼 수 있는 용량보다 투여 용량을 줄여서 개발되어 왔으며, IV로 투여 시 페이로드가 피부에 남아 색소 침착, 괴사를 일으키는 등의 부작용 우려가 있다.

알테오젠은 ADC 치료제에 함유된 히알루로니다제 투입량 조절 연구를 진행하며 동물시험을 통해 IV제형 대비 안정된 PK 데이터를 확보했고 국내 우선권 출원을 진행했다.

ADC를 ALT-B4와 SC제형으로 개발한다면 투입량 조절이 가능하여 치료 효과가 증대되고 피부 관련 안전성 개선도 가능할 것으로 예상된다.

알테오젠은 다이이치산쿄로부터 계약금 2천만 달러와 엔허투SC 임상 진행, 품목허가 및 판매 목표 달성 시 총 280만 달러의 마일스톤을 수령하게 된다.

상업화 이후에는 판매 목표 달성 시 계약 지역에서 발생한 순매출의 일정 비율을 판매 로열티로 받을 예정이다.

엔허투SC는 연내 임상1상 진입이 예상되며 향후 ADC 제품의 SC제형 개발 확대에 기여할 것으로 기대된다.

실적 추이 및 전망

2024년 실적 리뷰

2024년 알테오젠의 연간 매출액은 1,029억원(+6.6% yoy)을 기록했다.

사업 부문별로는 ALT-B4 관련 기술료수익 757억원 및 기타 24억원을 포함한 기술용역 매출 781억원(-6.2% yoy), 상품매출 100억원(-22.5% yoy), 제품매출 147억원(+8334.9% yoy)으로 구성되었다.

제품 매출은 ALT-B4 상업용 생산 제품 물량이 증가하며 전년 대비 큰 폭으로 성장했으며, 종속기업 알테오젠헬스케어와 국내 제약사간 판권 계약을 통해 판매중인 상품 매출액은 전년 대비 소폭 감소했다.

주요 사업별 매출 비중은 기술용역 76.0%, 상품매출 9.8% 및 제품매출 14.3%를 차지했으며, 지역별로는 수출 928억원(+11.3% yoy), 내수 100억원(-23.6% yoy)으로 각각 90.2%, 9.8% 비중으로 구성되었다.

기술용역 매출은 ALT-B4 관련 2024년 2월 MSD와의 계약 변경에 따른 signing fee로 2천만 달러, 2024년 11월 다이이치산쿄와 엔허투 SC제형 개발 및 상업화 관련 기술이전 계약에 대한 계약금 2천만 달러 등을 포함하는 것으로 파악되며, 이 외에도 ALT-L2 허셉틴 바이오시밀러 관련 치루제약으로부터 수령한 마일스톤이 반영된 것으로 판단된다.

수익성이 높은 제품매출 증가에 따라 매출총이익률은 전년 대비 30.0%p 개선된 62.3%을 기록했으며, 효율적인 비용 집행에 따라 영업이익은 전년 대비 흑자전환한 254억원을 시현했다.

2025년 실적 전망

알테오젠의 2025년 매출액은 1,623억원(+57.8%)으로 추정된다.

사업 부문별로는 기술용역 매출액 1,323억원(+73.1% yoy), 상품매출 135억원(+34.9% yoy) 및 제품매출 165억원(+12.4% yoy)으로 전망된다.

2025년 3월 영국 및 미국 아스트라제네카의 자회사 메드이뮨(MedImmune)과 ALT-B4 관련 기술이전 계약 체결에 따른 계약금 4천 5백만 달러 유입이 예상되며, 산도즈의 첫번째 마일스톤, 머크의 키트루다 SC 출시 일정이 10월 1일로 예상되어 허가 관련 마일스톤 및 일정 매출액 달성 관련 마일스톤을 추정 반영했다.

동사는 향후 2-3년 이내 키트루다SC 관련 1조 5천억원의 마일스톤 유입을 기대하고 있으나 기술이전 계약 관련 세부 조건은 공개되어 있지 않기에 구체적인 내용은 향후 동사의 실적발표를 통해 확인이 필요하다.

신약개발 특성상 타임라인 변동성을 고려하여 당사의 추정치에 반영되지 않았으나 다이이치산쿄의 엔허투SC 임상1상 진입, 글로벌제약사의 타겟 선정에 따른 임상1상 진입 시 추가 마일스톤 유입이 가능할 것으로 기대되며, 이 외에도 신규 플랫폼 기술이전 계약 시 당사 추정치를 넘어서는 기술료 유입이 가능할 수 있다고 판단된다.

2025년 연구개발비는 약 400억원 내외로 예상되는 가운데 히알루로니다제 생산 내재화를 위한 CAPEX 투자 확대가 예상되나 구체적인 내용이 확정되지 않은 만큼 보수적으로 추정 반영했다.

연구개발비를 포함한 연간 판관비는 556억원으로 예상되며 영업이익은 554억원(+118.0% yoy)으로 예상된다.

Valuation

알테오젠의 2025년 예상 PSR은 119.9배, PBR 59.7배다.

2014년 12월 코스닥 상장 이후 동사의 주가는 PSR Band 15.7~242.5배 사이에서 움직였으며, 지난 3년 및 1년 평균 PSR은 각각 106.4배, 166.1배였다.

PBR Band는 3.7~159.4배, 지난 3년 및 1년 평균 PBR이 각각 45.7배, 94.8배인 점을 감안하면 현재 동사의 밸류에이션은 역사적 평균 대비 높은 수준에 형성되어 있다.

동사의 주가는 상장 이후 파이프라인 연구 성과, 기술이전 이벤트에 따라 등락을 반복했으나 2024년 2월 머크와 계약 변경에 따라 당시 비공개였던 파트너사 기업명이 공개되었고, 키트루다에 대한 독점권 라이선스 사용권을 부여하는 조건으로 합의하며 동사의 주가는 본격적으로 상승세를 이어갔다.

알테오젠은 2019년 글로벌 10대 제약사와 약 2조원 규모의 기술이전 계약 체결을 시작으로 현재까지 ALT-B4 관련 누적 계약규모는 9조 3천억원에 달한다.

알테오젠의 시가총액은 2024년 이후 평균 14.4조원이며, 지난 1년 평균 16.5조원, 2025년 평균 19.4조원에 형성되어 있다.

현재 동사의 시가총액에는 중장기적으로 ATL-B4를 적용한 제품에서 창출 가능한 기술료수익에 대한 기대감이 반영되어 있는데, 일부 글로벌 블록버스터 제품은 상업화가 가시화되고 있다.

올해는 키트루다SC의 상업화가 예상된다.

키트루다의 2024년 매출액은 약 43조원으로 머크가 2~3년 이내 목표하는 SC제형 전환율 30~40%를 가정하면 향후 약 13~18조원이 SC제형에서 창출될 수 있다.

정확한 계약 조건은 비공개이나, 약 3년 이내 약 1.5조원의 마일스톤을 비롯해 할로자임과 유사한 3~7%의 로열티 조건으로 동사에 중장기적으로 유입 가능한 로열티를 고려하여 국내 대형 제약사 평균 EV/EBITDA 15~20배와 유사한 멀티플 수준에 시장은 동사의 가치를 수렴하고 있는 것으로 보여진다.

전술한 바와 같이, Hybrozyme 기술력은 동사의 파트너링 리스트만으로도 충분히 입증되었고, 글로벌 매출 1위 바이오의약품 ‘키트루다’ 개발사 머크를 비롯해 글로벌 1위 ADC ‘엔허투’ 개발사 다이이치산쿄, 아스트라제네카(메드이뮨), 산도즈 등이 선택한 기술이 바로 알테오젠의 Hybrozyme이라는 점에 주목해야 한다.

리스크 요인

알테오젠의 파트너사 머크는 2024년 11월 미국 특허심판원(USPTO)에 할로자임의 히알루로니다제 관련 7개의 특허에 대해 무효 소송인 Post Grant Review(PGR)을 청구했다.

머크는 할로자임의 특허들이 과도하게 광범위하다고 주장한 가운데 할로자임은 머크의 키트루다SC 제형이 자사의 특허를 침해한다고 주장하며 2025년 3월 Preliminary Response를 제출했다.

머크의 PGR 청구는 키트루다SC 출시를 앞두고 사업적인 전략으로 판단되나 2026년 6월 안으로 공개가 예상되는 PGR 결과를 포함한 특허 분쟁에 대한 내용 확인은 필수적이다.

알테오젠은 기술료 수익에 따라 실적 변동성이 높은 바이오기업인 만큼 주요 파이프라인의 임상 연구성과가 중요하다.

올해는 아스트라제네카(메드이뮨) 관련 계약금 외에도 머크, 산도즈, 다이이치산쿄 등 다수의 파트너사 임상 진전에 따른 마일스톤 및 새로운 플랫폼 계약도 기대되고 있다.

신약개발은 사업 특성상 임상시험 진행을 통해 신약의 유효성과 안전성 입증이 필요하며, 성공 여부 및 시기를 예측하기 어려우나, 동사는 글로벌 제약사들과의 파트너링, 임상 결과를 통해 유의미한 성과를 쌓아가고 있다.

하이브로자임 플랫폼 기반의 SC제형 변환 기술은 환자 투약편의성 향상, 특허 및 시장 독점권 연장 등의 효과를 넘어 IV제형 대비 임상적 효능과 안전성 개선이 기대되고 있어 적용 분야 확대가 예상되며 향후 주요 제품 상업화, 긍정적인 임상 결과, 신규 파트너십 체결 등의 이벤트가 이어진다면 추가적인 기업 가치 상승이 가능하다고 판단된다.

알테오젠은 시설자금 및 운영자금 확보를 목적으로 2025년 2월 상환전환우선주 발행을 통한 유상증자로 1,550억원(43.5만주, 발행가액 356,433원)을 조달했다.

해당 RCPS는 2026년 2월 20일부터 전환 청구 가능한 물량으로 향후 오버행 우려가 발생할 수 있다.

* 키트루다SC 런칭 카운트 다운 - 신한투자증권 (2025.03.31)

6개월 뒤 런칭, 추가 L/O에도 주가는 이해 불가

키트루다SC 9월 23일 FDA 승인 후 일주일만인 10월 1일 초고속 런칭 계획 발표는 머크의 의지를 보여주고 있음.

공시된 1.57조원의 마일스톤 인식도 확실시된 시점이며 아스트라제네카 계약으로 할로자임과의 특허 이슈도 해소되었으나 주가는 다이이찌 산쿄 계약 당시보다 낮은 상황

키트루다SC, 신약 지위 확보 및 IRA 약가 인하 제외로 전환 빨라진다

키트루다SC 임상 3상 결과가 ELCC 유럽폐암학회에서 구두발표로 공개.

키트루다IV와 동등성을 입증하였으며 유효성, 부작용도 소폭 개선되었고 시간은 IV 대비 SC가 1명당 약 2시간 절약.

연간 수십만 처방건수로 사보험사, 국가 공보험 입원비 환급액 감소 효과 어마어마할 것

미국, 유럽 등은 ALT-B4가 API(원료)로 등록되어 키트루다SC는 신약 지위받아 IRA 약가인하 미적용.

2026년 45조원 매출 가정 시 4Q26까지 중간값 15.8조원 달성 충분히 가능(머크는 12개월에서 18개월 내 30%에서 40%를 전환할 것이라고 밝힘. 특허만료 전까지 50% 전환)

머크 후속 5개, 다이이찌 산쿄 엔허투SC, 아스트라제네카 임핀지SC와 2개의 임상 물질(추정), 사노피(추정) 2개, 산도즈의 다품목 바이오시밀러SC, 그리고 MTA 8건 있음에도 키트루다SC 조차 제대로 반영되지 않은 주가

Valuation & Risk

경쟁약물 로슈 티쎈트릭SC 영국 출시 3분기만에 32% SC 전환율 달성된 점.

또한 머크가 발표한 목표 대비 보수적 전환율 적용.

판매 마일스톤 6~7% 가정 시 총 1.57조원 마일스톤은 2027년 중으로 수령 가능할 것.

업종 내 최선호주 유지.

최근 하락은 공매도 재개 우려로 판단

* 아스트라제네카로 새로운 국면 - 신한투자증권 (2025.03.18)

할로자임 특허 분쟁 리스크 해소. 이제 오픈북 테스트

아스트라제네카와 총 3개의 피하주사(SC) 개발에 대해 2조 원 규모 계약 체결.

머크 키트루다SC 매출액 대비 계약 규모 및 계약금은 역대 최대 수준.

할로자임 특허 분쟁으로 불확실성 발생되었다면 불가능한 계약 조건.

이번 공시로 할로자임과 특허 분쟁 이슈 완전한 해소

AZ가 개발할 3개 SC는 이중항체 포함? 유효성 개선?

AZ 미국 자회사 MedImmune와 계약금 365억원/2개(영국), 290억원/1개(미국)로 미국 법인의 경우 이전 다이이찌 산쿄와 계약금 280억원 유사.

미국 법인은 상업화 물질로 추정.

영국 법인은 임상 2개 물질로 추정

AZ는 개발사가 MedImmune인 경우 별도 코드명(MEDI) 사용.

미국 법인 상업화 물질은 PD-L1 면역항암제 임핀지로 추정.

유의미한 매출 보이는 티쎈트릭SC 경쟁약물이 영국 출시 3분기만에 32% SC전환에 성공하여 임핀지의 SC개발은 필수적인 상황

영국 법인 임상 2개 물질은 PD-1 x CTLA-4 타깃 이중항체 Volrustomig, CD73 타깃 단일항체 Oleclumab 추정.

동사 최초의 이중항체SC 개발이자 유효성 및 부작용 개선 위한 첫 사례 추정.

기존 할로자임/J&J 아미반타맙 SC가 유효성 및 부작용 크게 개선한 사례, 임상 물질 최초 SC 계약

Valuation & Risk

AZ와 기존 계약사들 대비 좋은 조건으로 L/O 밝힘.

유효성 및 부작용 개선 위한 SC개발은 프리미엄 로열티 추정.

임상 통해 개발 품목 확인될 경우 밸류에이션 추가 예정.

키트루다SC 임상 3상 ELCC 학회의 초록이 3월 20일 공개 최초 발표, 이번 딜로 특허 분쟁 리스크는 완전 해소 판단

AZ 공시에 모든 힌트 나와있다. 특허 이슈 해소로 오픈북 테스트

이번 아스트라제네카 신규 계약은 총 2건의 공시를 통해 발표되었다.

자세히 읽어보면 아스트라제네카의 신약개발 자회사 두 곳과 계약한 것을 확인할 수 있다.

결론적으로 하나의 계약인데 회계상 2개 법인으로 계약이 나뉜 것으로 판단한다.

계약금과 향후 마일스톤, 로열티는 개발사에 따라 지급의 주체가 달라 MedImmune LLC(미국)에 1개 계약, MedImmune Limited(영국)에 2개 계약한 것으로 공시로 확인된다.

두 법인의 계약의 규모는 개당 단가로 쳤을 때 미국 법인이 1개에 6억 달러로 영국 2개의 7.5억 달러 대비 거의 2배 높다.

미국은 특히나 계약금을 290억원 수령할 예정인데 이는 지난해 11월 8일 계약한 다이이찌 산쿄와 엔허투SC를 개발하기 위한 계약금 280억원과 거의 일치한다.

그러므로 계약 규모가 높은 미국 법인 MedImmune LLC와 체결한 SC개발 제품이 이미 상업화된 물질인 것으로 추정할 수 있고, 경쟁 면역항암제 중 유의미한 매출을 일으키는 MSD 키트루다, BMS 옵디보, 로슈 티쎈트릭 대비했을 때 유일하게 피하주사를 개발하지 않고 있는 AZ 임핀지일 확률이 높다고 보인다.

MedImmune이 개발한 임핀지 그리고 2개 더 SC 개발

아스트라제네카는 자회사 MedImmune이 개발하고 있는 파이프라인의 경우 MEDI라는 코드명을 붙여 MEDI0000으로 표현하는데, 임핀지 또한 MedImmune 자회사가 개발한 물질로 임핀지는 코드명이 MEDI4736다.

분석해보면 아래 아스트라제네카 전체 파이프라인 중 MedImmune이 개발 중이면서 항체 치료제이고 피하주사 전환이 필요한 혈관주사 제형의 제품은 총 3-4개 정도로 축약된다.

정확히 상업화된 임핀지(MEDI4736), 임상 단계의 2개 물질(MEDI5752, MEDI9447)이 확인된다.

그 외 임주도(Imjudo) 등도 피하주사로 개발의 필요가 예상되나 자회사 MedImmune과 기술이전 계약을 체결했으므로 아닌 것으로 판단된다.

할로자임은 PD-1 타겟에 대한 모든 개발 권한을 BMS에게 넘겼으므로 MSD의 키트루다가 동종계열 PD-1 물질을 할로자임과 계약할 수 없었던 것으로 본다.

그러므로 로슈 티쎈트릭SC가 승인된 시점에서 로슈 또한 PD-L1에 대한 모든 개발 권한을 할로자임과 독점하고 있다고 가정할 수 있다.

그렇다면 AZ 임핀지는 PD-L1을 타겟하는 동종약물로 알테오젠과 계약을 할 수밖에 없을 것이다.

또한 현재 임상 3상 단계에서 피하주사 개발이 가능할 것으로 파악되는 파이프라인은 딱 2개다.

코드명 MEDI5752인 Volustomig 이중항체다.

PD-1 x CTLA4 타깃 이중항체인데 지난 J&J/할로자임의 EGFR x C-MET 이중항체 아미반타맙SC 임상3상 결과를 보았을 때 유효성 및 부작용 개선을 위한 것으로 판단된다.

마지막 세번째는 MEDI9447 코드명을 쓰는 CD73 타깃 항체이자 항암제인 Oleclumab으로 추정된다.

Volustomig와 같이 임상 3상 단계 제품이자 MedImmune이 개발 중인 제품으로 유효성과 부작용 개선을 위한 SC 개발이 이
루어질 것으로 추정된다.

만약 알테오젠의 피하주사 기술을 통해 유효성과 부작용 개선이 실현된다면 매출액의 일정부분은 피하주사 기술 덕분일 것으로 볼 수 있기 때문에 개발사는 동사에게 프리미엄 로열티를 줄 수밖에 없다.

다이이찌 산쿄 또한 지난 JPMHC 2025에서 유효성과 부작용 개선을 기대한다고 밝혔기 때문에 기존 엔허투IV 대비 높은 매출액을 엔허투SC가 달성한다면 당연히 추가 매출이 일어난 부분에 대해서는 로열티가 높을 것이다.

머크 키트루다SC를 4~5% 로열티로 추정하고 있기 때문에 다이이찌 산쿄의 매출액에 따른 로열티는 6-7%를 추정한다.

그리고 동사는 계약 조건에 대해 상세한 설명은 공시나 보도자료 내용 외 불가능하나 계약 조건이 기존 머크나 다이이찌 산쿄보다 좋은 구조를 가진다고 설명하였기 때문에 더욱 고무적이다.

예상하기로 이미 부작용이 낮고 상업화에 성공한 임핀지SC는 머크 수준 로열티, 임상 단계 파이프라인 2개는 유효성과 부작용 개선을 위해 SC를 개발하므로 6-7% 로열티를 추정해볼 수 있겠다.

아직 SC 전환 계획이 공개되지 않았고 임상 3상 단계 제품으로 추정 중이다.

수 개월 내 임상을 개시하며 어떤 제품인지 확인할 수 있을 것으로 판단되어 밸류에이션 조정은 추후에 다시 논의하고자 한다.

할로자임 반환했던 아스트라제네카, 알테오젠과 계약해 특허 이슈 해소

이번 공시로 사실상 할로자임과 특허 분쟁 이슈는 빅파마들 사이에서 큰 문제가 아님이 다시 밝혀졌다.

이미 다이이찌 산쿄, 산도즈, 사노피(추정) 등 기존 계약사들이 계약 반환이나 개발 중단 또는 할로자임과 복수 계약을 이루고 있지 않기 때문에 정황상으로도 충분히 특허분쟁은 이슈가 아니었다.

그러나 아스트라제네카가 2020년 12월 무려 390억 달러 (당시 환율 기준 약 42조원)에 인수했던 미국 알렉시온(Alexion)의 할로자임 피하주사 기술 반환 사례를 보면 현재 할로자임과 알테오젠의 특허분쟁이 문제가 없으며 오히려 알테오젠의 특허가 우위에 있음을 보여준다.

알렉시온은 할로자임과 2017년 12월 4개의 표적을 대상으로 하는 피하주사 기술이전 계약을 체결했고, 울토리미스라는 지속형 C5 단백질 보체 저해제를 할로자임과 피하주사 2018년 8월 임상을 개시했으나 2020년 4월 ALXN1810, ALXN1210(울토미리스)를 더 이상 SC로 추가 개발을 진행하지 않기로 결정했다.

그리고 4개월 뒤 아스트라제네카가 알렉시온을 인수했으므로 반환 의사결정에 영향 미쳤을 것으로 추측된다.

그런 아스트라제네카가 할로자임이 아닌 알테오젠을 선택했다는 점은 시사하는 바가 크다.

SC 추가 계약으로 불확실성 해소, 키트루다SC 3상 발표, 연내 런칭 기대

이번 아스트라제네카 SC 신규 계약 외에도 동사는 현재 최소 6-7건의 MTA(물질이전계약) 상태의 계약 상대방들이 대기 중이다.

모두 빅파마이며 이번 아스트라제네카의 신규 계약을 보며 특허에 대한 의구심은 더욱 사라졌을 것으로 판단한다.

작년 연말까지 계약조건 마무리를 목표하던 기업이 2개라고 밝혔으며 이번에 아스트라제네카 계약이 공시되었기 때문에 곧 추가 계약이 나올 수 있을지 주목된다.

또한 사노피(추정)와 아토피 치료제인 듀피젠트의 지속형 피하주사 개발을 위한 공시 또는 임상 개시가 이루어질지도 계속 지켜보고 있다.

동사의 키트루다SC 임상 3상에 대한 첫 발표가 곧 3월 27일 열리는 ELCC(유럽 폐암학회)에서 공개된다.

그리고 그 초록이 3월 20일 공개되며 5분으로 굉장히 짧은 Mini oral presentation이기 때문에 키 데이터만 공개될 가능성이 높고, 본 발표는 5월 30일 열리는 ASCO에서 집중적으로 다뤄질 가능성이 높다.

할로자임 특허 이슈 해소를 통해 이번 임상 3상 발표, 그리고 이미 FDA와 EMA를 포함한 다국가 허가신청 및 3-4분기 출시 기대감은 곧 최고조에 달할 것이다.

동사는 키트루다SC 출시 후 본격적인 전환이 일어나는 내년, 수 천억원 규모의 판매 마일스톤 인식, 그리고 추후 로열티 수령 및 기존 계약사 임상 개시 및 마일스톤, 추가 계약에 대한 공시를 지속하며 글로벌 제약사로 발돋움하는 현장을 곧 보게될 것으로 기대한다.

이번 공시로 의문점이 모두 해소되었기를 기대하며 완전한 재평가 필요한 시점으로 판단한다.

섹터 최선호주 추천 및 목표주가 730,000원 유지한다.

* 타임라인 정정, 무효 예상은 동일 - 상상인증권 (2025.03.10)

할로자임의 답변서 제출로 타임라인 정정, 여전히 무효될 것으로 예상

2025년3월7일자로 할로자임이 Preliminary Response(예비답변서)를 제출하였다.

이로써 PGR 결과는 2026년6월7일 내 확인할 수 있을 것으로 예상된다.

할로자임의 답변서 제출 기일이 다가오니 분쟁과 관련한 기사가 자주 언급되고 있으나, 단순히 현재 분쟁 상황을 언급한 것이고 새로운 분쟁 사실은 없다.

우리가 2025년1월 8일자로 발간한 리포트에서 언급한 바와 같이, 할로자임은 다소 의도적인 수준의 패밀리 특허(소위 MDASE 특허라고 알려진)들을 확보하였고, 해당 특허들은 동일한 수준의 하자를 갖고 있다.

머크는 그 하자를 이유로 PGR을 제기했고, 예상한 바와 같이 추가의 PGR을 계속 제기하는 중이며(첫 리포트 발간일 당시 4건, 2025.03.06 기준 7건), 제출된 letter로 보아 수 개의 PGR이 병합될 가능성이 높다.

추가된 PGR 중에 당초에 예상하지 못했던 특허에 관한 것은 없다.

따라서 타임라인은 가장 처음에 신청한 PGR의 타임라인(PGR2025-00003)을 따라 갈 것이라 예상한다.

침해 물품이 특허의 권리범위 안에 속한다고 하더라도, 특허가 무효가 되면 침해는 성립하지 않는다.

앞서 리포트에서 상세히 언급한 바와 같이, PGR 결과는 매우 높은 확률로 할로자임 특허의 무효(인용)가 될 것이라 판단한다 (35 U.S.C. §103 자명성, §112 기재불비로 문제될 것이 유력).

또한 PGR이 진행 중인 상태에서는 침해 소송을제기하더라도 STAY(소송 진행 중단)되어 실익이 없을 가능성이 매우 높다.

상상인 코멘트

동사는 특허 분쟁 상황과 관계 없이 신규 파트너사들과 계속하여 기술이전 논의를 진행하고 있다.

PGR은 특허가 등록된 날로 9개월 내에 청원해야 하고, 무효화 근거의 유효성을 50% 초과(가능성이 충분히 높은)하는 수준일 것을 요구하는 만큼 미리 충분히 준비하여야 한다.

그만큼 머크는 이번 특허 분쟁에서의 자신을 갖고 오래 준비하였을 것이니 이점을 참고하자.

한편 할로자임의 US11,952,600 특허 패밀리의 존속기간은 2032년~2034년에 불과한데, 알테오젠의 특허는 의약품 허가로 인한 연장을 받는 경우 최대 2044년까지 연장될 수 있다.

신규 파트너사 입장에서는 존속기간도 길고, 키트루다SC로 PoC까지 완비한 알테오젠이 더 매력적일 것이다.

현재로서는 머크와 알테오젠이 특허 분쟁뿐만 아니라 사업적으로도 유리한 위치에 있다고 판단된다.

전체 타임라인에서 가장 가까운 이벤트는 할로자임의 Preliminary Response 제출일로부터 3개월 후인 Institution Decision이다(35 U.S.C §324).

Preliminary Response는 무효심판을 당한 특허권자가 무효가 되지 말아야 하는 이유와 청원인(머크)의 주장에 대한 반박하는 내용을 기재한 것으로서, 이를 제출하지 않는 경우 특허는 무효가 될 것이기 때문에 할로자임은 반드시 제출할 수 밖에 없는 것이다.

따라서 답변서를 제출했는지 여부는 중요하지 않다.

반면, Institution Decision은 중요한 이벤트이다.

Institution Decision은 심판관이 심사를 개시하겠다 선언하는 것으로서, PGR의 증거력을 “more likely than not (50% 초과)” 수준이라 인정한 것을 의미한다1.

즉, 심판관이 양 당사자가 제출한 주장을 검토하였을 때 무효될 가능성이 높다고 판단한 것이다.

PGR의 별도 통계는 아니나, 미국 무효심판 전체(PGR, IPR, CBM)에서 Institution Decision이 있으면 누적적으로 약 70% 이상 무효 심결을 받은 것으로 분석된다2 .

PGR은 더 높은 증거력을 요구하는 만큼 무효 심결 확률은 더 높을 것으로 예상한다.

2025년6월10일 내 Institution Decision이 있을 것으로 예상되니 올해 5월부터 6월 초에 해당 이벤트 여부를 주시하자.

PGR의 최종 결과는 Institution Decision으로부터 12개월 내(35 U.S.C §326) 확인할 수 있으므로, Decision이 기한의 끝에 선언되는 경우 2026년5월-6월초로 예상된다.

우리는 개별적인 분석을 통해 이번 특허 분쟁에서 머크가 이길 것(특허 무효, 인용)이라고 전망한 바 있다.

그런데 할로자임 입장에서는 Enhanze의 특허 존속기간이 2029년경(국가마다 1-2년 차이)에 만료되는 상황에, 이번 특허들마저 무효가 된다면 큰 자산을 잃게 된다.

따라서 합의를 통해 무효 여부를 확인 전에 이번 분쟁을 종료시키거나 보정을 통해 권리범위를 축소시킴으로서 침해 다툼을 완전히 종식시킬 가능성을 기대할 수 있다.

이 때에는 합의가 알테오젠 효소 자체에 대한 침해를 묻지 않는 내용인지, 그리고 보정에 따른 권리범위가 침해 여부를 완전히 종식시킬 수 있을 정도로 유의미하게 축소되었는지 여부가 중요할 것이다.

* 넥스트 키트루다까지 준비된 미래 - 신한투자증권 (2025.01.22)

2025년에도 바이오 대장, 모든 분야 SC 확대 기대

JPMHC 2024에서 더할 나위 없이 국내 기업 중 가장 큰 성과.

키트루다 SC, 엔허투SC에 국한되지 않고 신규 빅파마 MTA 체결만 5~6건 추가.

공장 증설을 위한 자금조달과 특허시류를 해소할 신규 빅파마 기술이전이 1분기 중 가시화 기대.

저평가 해소 및 1년 내내 상승 요인 공시될 것

상반기와 하반기 모두 가득 찬 계획

1분기 중 곧 키트루다SC 허가신청, 임상 3상 결과 데이터 학회 발표.

기존 1차 계약사 계약 변경 및 임상 개시의 경우 계약금과 마일스톤 동시 인식.

또한 상반기 중 빅파마 계약 체결 최대 2건에 따른 계약금 및 다이이찌 산쿄 엔허투SC 임상 1상 개시에 따른 마일스톤 유입.

중국 치루제약 허셉틴IV 바이오시밀러 매출에 따른 로열티, 테르가제 매출 발생 등 하반기는 산도즈 다잘렉스SC(추정) 임상 개시에 따른 마일스톤, 최소 1건 이상의 신규 빅파마 기술이전 및 계약금, 아일리아 바이오시밀러 판권 계약에 따른 계약금, 3분기 키트루다SC 허가완료 마일스톤 및 판매 개시 등 주요 계약 및 임상개시 또는 허가 등의 모멘텀은 다른 바이오텍을 압도하는 수준될 것.

상반기와 하반기 모두 빈 틈 없는 성과 기대

Valuation & Risk

머크 키트루다SC 전환율의 구체적 가이던스 제시에 따른 밸류에이션 적용이 가까워지고 있고 넥스트 키트루다로 여겨지는 PD-(L)1 x VEGF 이중항체 또한 할로자임 타겟독점 한계로 동사 계약만 가능.

또한 머크가 지난 10월 L/I한 라노바(중국)의 PD-1 x VEGF 이중항체 또한 동사 SC 개발 가능성 높아 넥스트 키트루다 시대까지 동사의 수혜 예상

* JP모건-DS는 ADC SC 더 확장, 머크는 연내 출시 - 신한투자증권 (2025.01.15)

JPMHC 2025서 ‘목숨 걸었다’ 시즌2 공개

JP모건 헬스케어 컨퍼런스(JPMHC) 첫 날 파트너사 머크와 다이이찌 산쿄로부터 SC관련 엄청난 내용들이 공개 1) 머크는 키트루다SC 연내 런칭 및 빠르면 1년 내 30~40% SC 전환 발표 2) 다이이찌 산쿄는 부작용 개선을 목적, 엔허투와 함께 차세대 ADC까지 SC 확장 계획 발표

JP모건 헬스케어 컨퍼런스 1일차 핵심 내용 정리

파트너사 머크와 다이이찌 산쿄 모두 이번 JP모건에서 향후 계획 발표.

머크는 키트루다SC 연내 런칭 및 12~18개월 내 전체 매출액의 30-40%를 SC 전환 발표.

약가도 IV보다 이점 가지게 해 공격적 전환 전략가져갈 것

연내 출시 위해서 최소 1~2월 중 키트루다SC 허가신청 필요.

BMS 옵디보SC가 허가신청 후 8개월만 승인.

키트루다 연매출 40조원 가정 시 2028년 중 SC 매출 50% 전환 충분히 가능, 3-5% 로열티 수령 시 연간 6,000억원~1조원 수준도 가능

다이이찌 산쿄도 최초로 공개한 3가지 1) 부작용 및 유효성 개선위한 SC개발임을 공개 2) 엔허투 외 추가 SC 개발 예정 3) 환자 직접 투여 가능성.

부작용 및 유효성 개선 시 엔허투IV 2030년 160억 달러 추정치 이상 매출 가능.

로열티 6-7% 합리적.

새 ADC 기업과 L/O도 기대

Valuation & Risk

이번 JP모건에서 파트너사들이 직접적이고 적극적으로 기대 이상의 계획들을 공개.

상반기 중 신규 빅파마 L/O 2건 목표 및 변경 계약 공시될 경우 할로자임 특허 이슈 및 저평가 구간 완전 해소 예상.

섹터 내 최선호주 추천 및 투자의견 매수, 목표주가 730,000원 유지

* 특허는 믿고 가자, 추가 수요를 기대 - 상상인증권 (2025.01.08)

키트루다를 지키기 위해 MSD는 특허 문제에 강력하게 대응할 것

키트루다SC의 성공적인 임상 3상 데이터 공개와 함께 MSD는 키트루다SC 사업에 방해가 될 가능성이 높은 할로자임의 특허를 하나씩 지르밟기 시작했다.

상용화를 앞두고 본격적인 조치에 들어간 것으로 보인다.

우리는 알테오젠의 확신과 다르지 않게, 지적된 할로자임의 특허들은 무효되거나 ALT-B4의 실시에 위협이 되지 않는 수준까지 권리범위가 축소될 가능성이 높다고 판단한다.

PGR 결과 확인 예상 시기는 ‘26년 5월이나 할로자임의 조치에 따라 더 빨라질 수도 있다.

키트루다SC 임상 결과를 확인한 파트너들의 수요 러시 기대

플랫폼 기술은 다양한 성분에 적용할 수 있다는 장점이 있으나, 하나의 실패로 파트너를 한꺼번에 잃을 확률이 높다는 단점이 있다.

그런 점에서 이번 키트루다SC가 보여준 성공적인 임상 결과는 ALT-B4를 도입할지 고민 중인 파트너들의 결정을 앞당길 수 있는 계기가 될 것이다.

ALT-B4와 관련된 파트너 중 하나인 다이치산쿄는 지체 없이 계약금을 빠르게 지불하고 개발에 돌입하였고, 그 외 비공개인 빅파마 1곳 및 Intas Pharmaceuticals와도 개발 속도의 진전을 기대한다

Value-add를 위한 신규 파이프라인과 안정적인 Cash 유입을 위한 신산업 준비

올해 지켜볼 새로운 도전은 payload의 독성으로 피하 투여가 크게 제한되는 ADC에 대한 Hyaluronidase의 적용이 될 것으로 보인다.

또한 Hyaluronidase의 생산을 위한 공장 설립의 포부를 밝힌 바 있고, 이는 개발에 필요한 Cash 유입을 더욱 원활하게 하고 파트너와의 임상 진행 효율화를 달성하는데 도움이 될 것으로 판단된다.

MSD가 특허등록 후 무효심판(PGR)을 제기한 할로자임의 특허 분석과 결과 예측

PGR이 제기된 할로자임 특허 검토 (US.11,952,600)

MSD가 제기한 가장 빠른 PGR은 ‘24년 11월 12일에 제기된 미국등록특허번호 US 11,952,600(심판번호 PGR2025-0003, 이하 ‘600)에 관한 것이다.

이 특허들의 최우선 출원일은 2011.12.30이고, 존속기간은 2032.12.30이다.

나머지 세 건의 PGR은 최우선일이 동일하고 동일한 Specification(발명의 설명)에 기반한 패밀리 특허로 ‘600과 비슷한 논리가
적용되어 다투게 될 것인 바 별도의 분석을 생략한다.

먼저 미국 특허 제도를 소개하면, 출원인은 최우선 출원에 기반하여 출원이 계속 중인 상태(등록료가 납부되거나 출원을 포기 하기 전)에서 최초의 명세서에 기반하여 계속 새로운 출원을 할 수 있다.

할로자임은 이를 이용해, 하나의 최우선 출원(provisional application No. 61/631,313, filed on Dec. 30, 2011)에 기반하여 권리범위를 다양하게 쪼개어 분할출원함으로써 “패밀리 특허”(하나의 최초 출원에 기반한 출원/특허 집단)을 형성하였고, 공개된 것을 기준으로 등록 중이거나 심사 중인 미국 특허/출원은 총 20개인 것으로 파악된다(표 1).

할로자임은 표 1의 20번 특허 US 9,447,401이 최초로 등록된 시점인 2016년경 19번 US 10,865,400을 출원함으로써 1개의 출원으로 “계속 중(출원 후 등록, 포기, 취하되지 않은)”인 상태를 유지하다가, 2020년부터 매년 출원 수를 폭발적으로 증가시켰다.

그리고 최근인 2024년까지도 계속 하여 분할출원 중인 것을 알 수 있다.

새롭게 패밀리 특허를 계속 확보하더라도 존속기간은 2032.12.30 +α(심사 지연에 따른 추가 기간인 PTA)로 동일하기 때문에, 할로자임 자신들의 독점권을 연장할 수는 없으므로 경쟁자의 실시를 견제하기 위한 목적인 것으로 보인다.

즉, 출원 계속 중인 상태를 유지하다가 경쟁자가 등장하면 그에 맞게 권리범위를 만들어 출원하고 등록 받은 후 공격하는 것이다.

침해 검토에서 중요한 사항은 아니지만, 해당 패밀리 특허는 위에서 설명한 공격 특허 외에도 방어 출원 목적으로도 보인다.

‘600 의 특허등록공보를 보면 180페이지의 명세서에 수많은 mutation의 예시가 공개되어 있다. (특허등록공보는 구글 등에서 특허등록번호 검색을 통해 쉽게 조회가 가능하다)

공개된 mutation들은 single mutation이며, 각종 테스트에서 효소 반응 안정성이 입증된 mutation은 극히 일부(실질적으로 F204P 1개)에 불과하다.

이러한 명세서를 출원하여 공개하는 것은 경쟁자가 자신들의 기술과 유사한 기술에 대해 독점권 확보를 방어(신규성, 진보성 위반)하기 위한 목적이다.

알테오젠은 할로자임이 공개한 기술에 비해 상이하다고 인정될 수 있을 정도로 조작된(engineered) 아미노산 서열에 기반하여
출원하였기에 방어 출원 망에는 걸리지 않은 것으로 판단된다.

이는 출원 단계에서의 방어 목적에 관한 설명이고, 침해나 PGR과는 무관하다.

다만, 방어 출원이 불특정 다수에 대한 방어수단인 만큼, 일찍이 없애버리면 다른 경쟁자만 좋은 일이 된다.

임상 결과로 상업화 가능성을 확신한 것과 더불어, PGR이 이제서야 제기된 이유가 여기에 있다고 판단된다.

MSD가 제기한 PGR(Post-Grant Review)은 무엇이고, 어떤 의미를 갖는가?

PGR은 특허가 등록된지 얼마 되지 않았을 때 재심사를 통해 빠르게 특허를 무효 시킬 수 있는 미국의 특허심판 방식 중 하나이다.

해당 특허가 등록된 후 9개월 이내 PGR을 신청해야 하는 제한이 있으나, 모든 특허법상의 근거(35 U.S.C. §101 발명의 유용성, §102 신규성, §103 자명성, §112 기재불비)를 활용하여 무효화를 주장할 수 있다 (통상적인 무효심판인 IPR은 신규성, 자명성으로 제한).

뒤에서 설명하겠지만 할로자임의 특허는 기재불비(35 U.S.C. §112)에 근거하여 특허의 유효성이 크게 의심되기 때문에 PGR은 가장 효과적인 무효화 수단이다.

PGR이 신청되면 PTAB(Patent Trial and Appeal Board, 미국특허심판원)은 특허권자에 그 사실을 알리고 3개월 내 예비 답변을 요구한다.

이 때 특허권자는 제3자의 주장에 대한 반박과 PGR 신청의 적법성에 대해 이의를 제기한다.

특허권자의 답변서가 제출되면 3개월 내에 PGR 신청을 받아들일지(institution) 결정하고, 신청이 받아들여진 이후로부터 반드시 1년 이내에 심리를 끝내야 한다.

따라서 PGR이 신청된 후로부터 결과를 확인하는데 까지 약 1년 6개월이 소요되어 시간적으로 매우 효율적이다.

한편 특허권자는 불리하다고 판단되면 특허권의 소멸을 막기 위해 청구항을 삭제하거나 권리범위를 축소하는 보정을 할 수 있다.

정리하면, ‘600이 가장 빠르게 PGR 신청(2024.11.12)되었으므로 결과는 2026년 5월경 확인할 수 있을 것으로 예상되고, 그 사이 청구항을 삭제 또는 축소하는 경우 더 빠르게 결과를 예측할 수 있을 것이다.

한편, PGR의 추가적인 장점을 소개하면, PGR 진행 중에 침해 소송이 제기되는 경우 법원은 PGR의 결과가 나올 때까지 절차를 진행하지 않는다.

침해 혐의 특허의 유효성을 우선 확인하기 위함이다.

그러나 특허가 등록된 후 3개월 이내에 특허권자가 침해 소송과 함께 예비적 금지 명령(preliminary injunction, 가처분 신청)을 신청하는 경우엔, PGR이 신청된다고 하더라도 예비적 금지 명령 절차는 중단되지 않을 수 있다.

따라서 할로자임이 기간 제한을 피하기 위해 ‘24년 10월 이후 등록된 특허에 근거하거나 새로운 분할 출원을 이용하여 예비적
금지 명령을 신청할 수는 있다.

다만 기한, 증거, 손해 입증(키트루다SC 시장을 공유하고 있지 않음) 등의 제한이 있어 예비적 금지 명령이 쉽지 않아 보이고, FDA의 허가 심사는 별도로 진행될 것이며, BLA 심사가 보통 1년 정도인 것을 고려하면 허가 획득 전에 예비적 금지 명령이 무효 가능성을 이유로 기각될 수도 있으므로 상용화 시기가 크게 늦춰지지는 않을 것으로 보인다.

PGR에서 특허 무효화 가능성 예측

권리범위는 청구항의 구성요소를 전부 확인하여야 하나, 핵심 요소에만 기반하여 설명하겠다.

상기 표 1에서 “권리범위 핵심 요소” 열을 참고하면, 할로자임의 패밀리 특허 권리범위는 특정 아미노산을 치환하는 것에 특징이 있다.

여기서 WT 기준은 3번 서열(SEQ ID NO: 3)의 CTerminal 일부 아미노산 서열에 따라 SEQ ID NO: 32~66번까지 확장될 수 있다.

가장 먼저 등록된 US 9,447,401는 권리범위로 반드시 확보하고 싶어하는 기술을 포함할 가능성이 높고, 실제로 F204P에 대해서만 activity 실험 결과가 Example 16까지 이어진다.

먼저 참고해야 할 사항은, 실시예는 어디까지나 예시이기 때문에 효과를 전부 설명하지 않아도 그 효과를 예측할 수 있는 선까지는 권리범위 확보가 가능하다.

그렇다면 ‘600의 권리범위는 효과를 충분히 예측할 수 있을 정도로 실시예에 뒷받침 될까?

‘600의 권리범위 요소인 “320번 아미노산이 H, K, R 및 S 중 하나로 치환되는 것”은 명세서에서 주요한 mutation으로 설명하진 않는 것으로 보인다.

320번 아미노산의 mutation은 in vitro screening인 Table 9에서 단 한 번 언급된다.

해당 특허에서 주요 mutation인 F204P에 대해서는 “온도의 변화나 크레솔 환경에서의 활성 변화가 없으면서 WT에 비해 높은 효소 활성을 보인다”고 평가한다.

그런데 320번 아미노산의 치환은 F204P가 보여준 결과만으로 그 효과를 예측하기 어렵다.

1) In vitro screening에서 F204P는 WT 대비 63%의 효소 활성을 보인 반면 320번은 100% 이상으로 WT보다 더 높은 효소 활성을 보였는데, 2) 온도 및 크레솔 테스트에서는 F204P가 안정성이 높다는 이유로 선택을 받은 반면, 3) 320번은 테스트 조차하지 않아 선정될 가치가 있는지 판단하기 어렵기 때문이다.

따라서 권리범위의 효과를 예측할 수 있을 정도로 설명된 것으로 보이지 않는다.

이는 다른 mutation에서도 마찬가지이다.

US 12,152,262의 권리범위 요소인 “317번 아미노산이 H, I, K, M, Q, R, 및 S 중 하나로 치환되는 것”, US 12,123,035의 권리범위 요소인 “312번 아미노산이 G, K, L, N, 및 T 중 하나로 치환되는 것”, US 12,018,298의 권리범위 권리범위 요소인 “313번 아미노산이 A, H, K, L, P, R, 및 Y 중 하나로 치환되는 것”을 보자.

그나마 313번 아미노산의 mutation은 Table 9, 11, 12의 Example로 세 번 언급되나, 320번 아미노산과 마찬가지로 F204P와 같은 패턴이 나타나지 않을뿐더러 치환 아미노산에 따라 활성도의 차이가 상당히 크다.

312번 아미노산의 치환은 서열번호도 개시하지 않고; 317번 아미노산의 치환에서 ALT-B4와 관련된 L317Q는 서열번호가 개시되지 않았고 다른 치환도 안정성 테스트에서 일관성이 결여되어 있다.

발명 당시 의도하지 않았던 만큼 헛점도 많을 수 밖에 없는 권리범위로 등록된 특허이다.

제약/바이오 산업에서 35 U.S.C. §112 관련 판례를 소개한다.

Amgen은 자신들의 항체 관련 특허 US 8,829,165(이하 ‘165)와 US 8,859,741(이하 ‘741)에 대한 침해를 이유로 Sanofi에 침해
소송을 제기한 바 있다.

이 소송은 1심에서 Sanofi의 항체가 Amgen의 특허 권리범위에 속함을 이유로 침해를 인정(특허권자 승소)하였으나, 항소심에서 무효한 특허에 기반한 권리 행사이므로 침해를 인정하지 않았다(특허권자 패소).

본 건은 상고심까지 올라갔으나 상고 기각(특허권자 패소)되어 결국 특허권자의 패소로 종결되었다.

특허를 무효하다고 판단한 중점적인 이유는 35 U.S.C. §112 미충족이었다.

하기의 표 4는 본 판례의 특허청구항 1을 기재한 것이다.

두 개의 특허는 모두 몇 개의 mutation을 포함하는 것을 특징으로 하는데, “at least”로 표현되어 실질적으로는 경우의 수가 현저히 많을 수 밖에 없다.

그런데 해당 특허의 명세서에는 26개의 항체에 대해서만 서열과 효과 등이 기재되어 있다.

이러한 특허에 대해 연방 항소법원은 판결문에서 “단순히 실시 예의 숫자만 고려하는 것이 아니라, 그 기능적 폭(functional breadth)도 고려한다며, 정확한 실시 예의 수에 관계없이, 대상 청구항은 공개된 예보다 기능적 다양성이 훨씬 더 광범위하다.”고
언급하고, 연방 대법원은 “특허명세서는 청구항에 정의된 발명의 전체 범위를 실시가능하게 해야 한다.

더 많이 청구할수록 더 많이 실시가능해야만 한다.

대상 청구항은 과학자들에게 무엇이 효과가 있는지 확인하기 위해 고된 실험에 참여하도록 강요하고 있고, 그것은 실시가능한 것이 아니다”고 언급했다1.

상기 판례에 대입해 보면 할로자임의 특허는 무효될 가능성이 현저히 높아 보인다.

그런데 상기 판례의 특허와 할로자임의 ‘600 및 그 패밀리는 차이점이 있다.

Amgen과 Sanofi의 분쟁 사건에서는 “PCSK9에 결합하는”의 항체의 기능이 추가되어 있기 때문에 발명의 설명이 그 기능을 보다 명확하게 설명해야 하는 반면, 할로자임의 특허청구항은 기능이 전혀 기재되어 있지 않아 §112에 의해 설명할 수 있는 범위에 대해 다툼이 있을 가능성이 있다.

PGR 결과를 완벽히 예측할 수는 없지만, 확률적으로 할로자임이 불리한 상황에 있는 것으로 보인다.

현재 MSD가 제기한 PGR 신청서 내용과 같이, §112 외에도 35 U.S.C. §103 자명성(non-obviousness = 진보성)을 근거로 Claim의 특허성에 대해 다툴 수 있다.

아주 단순화 하여 설명하면, ‘600의 권리범위는 PH20 WT를 mutation 한 것이고, 그 mutation 접근 자체가 이미 공개된 기술로부터 착안한 것일 수도 있다.

그러한 접근 자체가 §103의 자명성을 가지려면, 할로자임이 의도한 방식으로 치환하여 WT 보다 유리한 효과(Abstract에 언급된 바와 같이, 더 안정하고 활성이 증가된 효과)를 가져야 한다.

그런데 위에서 설명한 바와 같이, 의도적으로 경쟁자를 견제하기 위해 권리범위를 확장해 나간 것으로 보이는 만큼 할로자임이
‘600을 온전히 지킬 수 있을 만큼의 입증자료를 보유하고 있다거나 만들어 낼 수 있을 것이라 기대하기 어렵다.

‘600의 specification(발명의 설명)이 최초 출원시의 의도대로 쓰인 것이 아니고, 매우 넓은 권리범위를 갖고 있는 만큼 공격 받을 수 있는 요소는 더 많을 수 밖에 없다.

표 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, ‘600 및 그 패밀리는 시기 상 PGR 기한 제한이 가장 가까운 특허이다.

할로자임은 이 특허들 전후로 다수의 특허를 보유하고 있다.

따라서 계속하여 PGR을 제기할 가능성이 높고, 기한의 제한이 없는 무효심판인 IPR(Inter Partes Review)을 제기할 가능성도 있다.

다만 수 개의 PGR을 한꺼번에 진행하는데 부담을 느낀 할로자임이 합의로 종결을 원할 수 있다.

이 때는 소송의 당사자가 MSD인 점을 고려하면, 합의 범위가 중요할 것이다.

ALT-B4가 할로자임의 특허를 침해할 가능성은?

ALT-B4의 PTM(Post Translational Modification)을 제외하고 펩타이드 서열만으로 동일성을 분석하였을 때 결과는 하기의 그림 3과 같다.

D320의 mutation을 보았을 때, ‘600의 권리범위의 핵심 구성 요소(SEQ 32와 95% 이상의 identity, D320K mutation)를 모두
포함한다.

따라서 현재로서는 ‘600의 권리범위에는 속하는 것으로 해석될 가능성이 높다.

S312T, M313K, L317Q도 각 특허에 기반해 ‘600과 D320K mutation과 같은 논리로 다투게 될 것으로 보인다.

다만 alignment 결과에서 다행스러운 점은 할로자임 패밀리 특허 중 가장 핵심적이고 중요한 ‘401 특허(F204 mutation)와 비교하면 204번 F를 치환되지 않고 보전하고 있어 권리범위 밖이다.

즉, ‘401에는 침해 여지가 없다고 판단된다.

우선은 이미 PGR이 진행 중인 이상 지금 침해 여부를 예측하는 것은 큰 의미가 없다.

앞서 설명한 바와 같이 침해소송이 제기되더라도 심리가 진행되지 않을 가능성이 높기 때문이다.

만약 ‘600 외에 잠재적인 위협이 되는 패밀리 특허에 의해 침해 소송이 제기되면 어떻게 될까?

그 경우 권리범위에 속한다고 해석되더라도 비침해로 판단될 가능성이 높다고 판단한다.

앞서 PGR 결과를 예측하기 위해 언급했던 근거들이 패밀리 특허에도 적용되기 때문이다.

소송 중 항변을 통해 특허가 무효(invalid)한 것으로 판단되면, 침해가 성립되지 않는다.

‘600에 대한 PGR이 가장 먼저 신청되었으므로 그에 기반해 상기 그림 2에 타임라인을 설명하였다.

이번 특허분쟁에 임하는 할로자임의 태도는 아직 심사 중인 출원의 등록 현황과 PGR이 제기된 특허 보정 등으로 확인할 수 있을 것으로 보인다.

바라건대 할로자임이 MSD의 계속되는 무효심판에 일일이 대응하기 보다 ALT-B4에 침해를 묻지 않는다는 내용의 합의를
함으로써 이번 특허분쟁이 조기에 종결되었으면 한다.

글로벌 매출 1위 의약품의 손을 잡은 바이오텍

히알루론산 가수분해 효소 ALT-B4 수요는 증가할 것

Drug discovery & development가 발표한 '2023년 매출 상위 의약품'에 따르면, 키트루다는 연매출 250억 달러를 달성하며 ‘22년까지의 매출 1위를 유지하던 휴미라(Adalimumab)를 넘어섰다.

알테오젠의 ALT-B4는 이렇듯 압도적인 영향력을 갖는 키트루다의 파트너로서 피하주사제형 변경을 성공적으로 이끌었다.

오리지널 항체 의약품을 개발한 다수의 제약사들이 IV제형에서 SC제형으로 변경을 시도하고 있다.

투약 시간 감소, 환자 측에서의 비용 절감 등의 이점이 있으나, 제약사 입장에서는 1) IRA 법안에 근거한 CMS의 약가 협상 테이블에서의 회피(히알루로니다제 사용시), 2) 독점권 연장 효과 때문으로 판단된다.

그 외에 +α로서 부작용 감소, 증가된 약효를 기대할 수 있는 경우도 있으나, 키트루다SC의 임상 결과는 IV와 동등성 입증에 초점이 맞춰져 있다.

SC제형으로서 독점권을 연장하려면, 변경된 제형 자체로 새로이 특허를 확보해야 한다.

그런데 히알루로니다제를 이용한 SC제형으로의 변경은 이미 사례가 있는 만큼 도전이 따른다.

따라서 파트너사들 입장에서는 우선 히알루로니다제 자체의 독점성이 중요할 것이다.

ALT-B4와 관련된 특허는 한국특허등록공고 제10-2151388호이다.

2019년 7월 25일에 특허출원되었으므로 현재 존속기간은 2039년 7월 25일이고, 해당 특허의 기술이 적용된 테르가제가 품목허가를 획득함에 따라 특허청에 존속기간연장등록출원(732일 연장)한 상태이다 (허가를 받은 후에 제출 가능함).

미국을 포함한 타 주요국에도 의약품의 경우 임상 등에 소요되는 기간에 대한 특허권의 존속기간을 연장해주는 제도가 있으므로, 각국의 품목허가 획득 후 존속기간연장을 신청할 수 있다.

따라서 각국의 심사 규정, 특허심사지연에 따른 존속기간연장 인정 여부 등에 따라 원칙적인 존속기간보다 약 2년~5년 정도 더 연장될 수 있다.

따라서 MSD는 알테오젠과 계약을 통해 펨브롤리주맙의 SC제형에 대한 독점권을 확보하였으므로, ALT-B4 특허의 존속기간만큼 그 독점권을 갖는다.

따라서 알테오젠의 특허 덕에 3년-4년 내 키트루다의 존속기간 만료를 앞둔 MSD는 적어도 펨브롤리주맙 SC 시장에서의 독점 기간을 확보하게 되었다.

ALT-B4 관련 특허의 넉넉한 존속기간은 SC제형으로 변경을 고심 중인 항체 의약품 기업들에 독점권을 유지할 좋은 기회를 제공한다.

키트루다SC 개발 기간을 고려하면, 약 5년 정도 소요되어 향후 1년-2년 내 추가 파트너를 기대할 수 있다.

이번 키트루다SC의 성공적인 임상 3상 결과가 잠재 파트너들에 확신을 불어넣었을 것이라 기대되고, 아직도 주저하고 있다면
PGR 결과를 볼 수 있을 것이라 예상되는 ‘26년5월 경(보정이나 합의가 있다면 더 빠른 시기)에 신규 파트너들의 등장을 확인할 수 있을 것이라 기대한다.

알테오젠의 Hybrozyme 기술 관련하여 ‘25년에 기대할 수 있는 이벤트는 크게 세 가지 이다.

첫번째로, 아무래도 PGR 진행 경과가 중요할 것이다.

최종 결과는 ‘26년5월 경 확인할 수 있을 것으로 예상되나, 그 전에 할로자임 측의 특허권 포기, 보정에 의해 ALT-B4가 권리범위를 벗어나는 경우, 합의 등의 상황이 발생한다면 더 빠르게 결과를 확인할 수 있다.

두번째로, 다이치산쿄의 엔허투SC가 임상 1상에 진입하는 것이다.

11월에 라이선스 아웃 계약을 맺었으므로 제형 개발 후 임상 진입까지 다소 시간이 소요될 것이라 타임라인 대로 진행되더라도 그 시기가 ‘25년 말 정도는 될 것으로 예상한다.

그래도 예상 날짜보다 빠르게 계약금을 지불하는 모습 등을 보아 타임라인을 최대한 지키는 선에서 적어도 전임상 결과는
확인할 수 있을 것으로 기대한다.

세번째로, 키트루다SC가 ALT-B4의 기능에 확신을 심어준 만큼 임상에 진입하는 품목의 추가와 신규 파트너의 등장이 기대된다.

기존 파트너 중에 이벤트를 보자면, ‘19년에 계약을 맺은 후 글로벌 Top 10의 제약회사로만 알려져 있고 아직 미공개 상태인 회사가 있는데, 이는 임상 1상에 진입하게 되면 공개될 것으로 보인다.

또한 Intas가 수행 중인 유럽에서의 Pivotal 임상이 ‘21년에 돌입한 이후로 상당한 시간이 지났으므로 그 결과가 공개되길 기대할 수 있다.

히알루로니다제 외에도 다양한 기술 보유

Hybrozyme 전에 펩타이드의 반감기를 증가시키는 기술인 NexP가 있었고 그렇게 가장 먼저 개발된 파이프라인이 ALP-P1(재조합 성장호르몬)이다.

2014년 코스닥 기술특례상장 할 때 심사받은 기술이 NexP였다.

ALP-P1은 브라질 제약사인 Cristalia에 기술이전되어 인도에서 소아를 대상으로 임상 2상을 진행 중이다.

60명의 소아 성장호르몬 결핍증(PGHD, Pediatric Growth Hormone Deficiency) 환자를 대상으로 주 1회 투약하여 ALT-P1의 용량탐색 및 그 효과와 안전성 등을 확인하는 것이 목표이다.

임상 비용은 Cristalia가 제공하되 CSO, CRO의 컨트롤은 알테오젠이 수행하는 공동연구개발 성격이 강하다.

‘24년 8월에 임상 2상 승인을 받았고, ‘25년 내 임상을 마치는 것을 목표로 하고 있다.

동사는 한 때 바이오시밀러 사업에도 진출한 바 있어, 시판 중인 허셉틴BS 및 아일리아BS 제품을 보유하고 있다.

허셉틴BS인 ALT-L2는 중국에서 QiLu 제약과 파트너쉽을 맺고 ‘24년 7월부터 판매를 시작하였다.

중국의 경우 개발 마일스톤은 다 수령한 상태이므로, 향후 판매 로열티를 기대할 수 있다.

아일리아BS는 유럽과 한국에 각각 ‘24년7월, 9월에 허가 신청을 완료하여, ‘25년 내 허가 획득 후 시판 가능할 것으로 예상된다.

동사는 장기적인 기업가치 제고 측면에서 자체 ADC 개발도 계획하고 있다.

2021년 자체 개발한 ADC인 ALT-P7에 대해 HER2+ 유방암 국내 임상 1상을 진행하여 캐싸일라 보다 높은 안정성을 확인한 바 있다.

HER2+ 유방암에 있어 트라스트주맙 계열 ADC인 엔허투가 계속해서 성공적인 결과를 공개하고 있는 상황이라, 최근 업데이트로 보면 ALT-P7 개발은 우선 순위에서 밀린 것으로 보이지만, 개발 경험이 있는 만큼 유망한 새로운 후보물질의 등장을 기대해 본다.

이 외에도 ALT-B4를 통해 얻은 Data와 경험을 반영하여 API의 특징에 적합한 추가 파이프라인 개발을 계속 진행할 것이다.

특히 payload의 독성으로 피하 투여가 크게 제한되는 ADC에 Hyaluronidase의 적용 가장 유의미한 도전이 될 것으로 보인다.

또한 회사는 앞서 Hyaluronidase의 생산을 위한 공장 설립의 포부를 밝힌 바 있고, 이는 개발에 필요한 Cash 유입을 더욱 원활하게 하고 파트너와의 임상 진행 효율화를 달성하는데 도움이 될 것으로 판단된다.

'25년 매출은 추가 계약이 중요할 것

MSD가 계획대로 ‘25년 1월에 FDA에 품목허가 신청하고, 1년에 심사를 완료하여 ‘25년 4분기내 허가 획득 시 수령하는 상업화 마일스톤이 올해 예상할 수 있는 가장 유의미한 매출이 될 것으로 보인다.

그 금액은 비공개이므로, 총 계약 규모 42억9800만 달러(최초 총 계약금 3,865mil + 432mil USD)에 3% 수준으로 책정된 것으로 가정하고 환율 1450원/USD를 반영하였다.

마일스톤 비율은 유한양행의 렉라자 FDA 품목허가 획득 시 수령한 마일스톤이 최초 계약 규모의 약 4.78% 수준(12억 5,500만 달러 중 6,000만 달러 수령)이었던 것으로 고려하여 보수적인 수치를 적용한 것이다.

그렇더라도 약 1,870억원 수준으로 상당한 금액을 수령하게 된다.

그 외에도 1년에 1~2건의 추가 LO(다이치산쿄 수준)을 가정하였으나 변동성이 높고, 일부 바이오시밀러와 테르가제가 판매를 시작하였으나 이제 막 시작한 만큼 그 규모가 크지 않다.

따라서 현재로서는 ‘25년 매출 성장은 아무래도 키트루다SC의 FDA 시판허가가 중요한 요소로 작용할 것으로 보인다.

FDA 품목허가 획득에 따른 마일스톤이 ‘25년에 수령된다면 ‘26년부터는 키트루다SC의 로열티가 중요할 것이다.

예정대로라면 PGR 결과를 ‘26년 2분기가 되어서야 확인할 수 있는 점, 키트루다IV의 특허가 만료되기 전이라 MSD의 적극성을 확인하고 싶은 점을 고려하여 키트루다 연 매출(250억 달러)에 점유율 3% 수준, 로열티율 3%, 하반기 매출만을 반영하였다.

PGR 결과를 조기에 확인하고, MSD가 키트루다SC 매출 목표에 대해 구체적으로 언급하는 시점에 로열티 수익을 더 높게 추정할 수 있을 것으로 보인다.

* 히알루로니다제의 확정성에 주목 - 삼성증권 (2024.12.27)

• 알테오젠, 글로벌 시장에서 두번째로 히알루로니다제 개발 성공:

Haloyzyme(HALO US, 시가총액 62억 달러, 2024년 P/E 16배)은 인간 히알루로니다제 기술 Enhanze를 세계 최초로 개발하여 항체의약품에 대해 피하주사 제형 개발이 필요한 글로벌 제약사 여러 곳과 협업.

알테오젠은 Halozyme 특허 회피한 Hybrozyme(ALT-B4) 개발에 성공, 24.08 미국 물질 특허 및 제조 특허 등록 완료.

알테오젠은 Hybrodzyme에 대해 Merck(Keytruda SC), Daiichi Sankyo(Enhertu SC), Sandoz 등과 같은 글로벌 제약사와 계약 체결.

• 2025년 예상되는 Hybrozyme 성과:

Merck는 Keytruda SC 임상 3상 결과 기반으로 1Q25 FDA 허가 신청 예정(2H25 허가 목표).

Merck가 제기한 Halozyme의 2번째 히알루로니다제 기술 MDase에 대해 특허 무효 심판 결과도 발표 예정.

Sandoz의 바이오시밀러 SC 임상 개시 및 Daiichi Sankyo의 Enhertu SC 임상 1상 개시 예정.

Halozyme의 Enhanze 미국 특허 만료가 임박(2027년)했기 때문에, SC 개발이 필요한 제약사는 알테오젠과의 협업 선호.

• 이제 본격적인 실적 성장 가능 시기:

Keytruda SC FDA 승인 및 판매 마일스톤은 2025년 하반기부터 반영.

일정 수준의 매출 도달 이후에는 판매 로열티 유입 가능성.

Enhertu SC 및 바이오시밀러 SC도 2027년 이후부터 출시되면서 실적 성장에 기여 가능.

* 흔들림 없는 본질 가치 - 유진투자증권 (2024.11.26)

BUY, 목표주가 400,000 원 유지

알테오젠에 대해 투자의견 BUY 및 목표주가 40 만원을 유지한다.

목표주가는 알테오젠의 SC 제형 기술이 적용되어 출시될 키트루다 SC, 산도즈의 바이오시밀러 SC, 다이이찌산쿄의 엔허투 SC 가 모두 유입될 2031 년 예상 판매 로열티를 합산하여 현가화 한 값에 Target P/E 40 배를 적용한 값, 향후 SC 제형 개발 가능성이 높은 2019 년 및 2020 년 계약의 잔여 마일스톤 규모의 일부를 반영한 ALT-B4 의 가치, 주 1 회 제형 성장호르몬인 ALT-PH1 의 가치, 히알루로 니다아제 단독 제품인 테르가제의 가치 및 자회사 Altos Biologis 의 가치를 합산하여 산출하였다.

향후 알테오젠의 주요 이벤트들을 연도별로 예상해보면, [2025 년] 1 분기 키트루다 SC 의 FDA 승인 신청, 상반기 내 엔허투 및 2019 년 기술이전 계약사의 2 번째 타겟에 대한 SC 제형 임상 1 상 시작, 3 분기 키트루다 SC 의 FDA 승인, 4분기 키트루다 SC 출시 및 마일스톤 유입이 예상된다.

이로서 키트루다 SC 뿐만 아니라 산도즈, 다이이찌산쿄, 2019 년 계약사(사노피로 추정)를 포함한 4 개의 빅파마 핵심 제품/ 파이프라인에 ALT-B4 기술이 적용된 임상이 진행될 예정이다.

2025 년 하반기부터는 합작 공장 건설이 가능할 것이다.

[2026~2029 년] 키트루다 SC 판매가 본격화되며 매출 도달 마일스톤 $1,055mn 가 유입될 것으로 예상된다.

2027 년경 엔허투 SC 제형 임상 1 상 결과가 확인 후 임상 3 상이 시작될 것을 예상한다.

2028~9 년경에는 공장 가동이 가능할 것으로 예상된다.

2029 년부터는 키트루다 바이오시밀러가 출시된다.

[2029 년 하반기 이후] 키트루다 SC 판매 로열티(연평균 2,500 억원 추정)가 유입되며, 산도즈의 오크레부스, 다잘렉스 SC 제형이 출시되어 산도즈로부터 판매 로열티가 유입(연평균 1,000억원 추정)될 것으로 예상된다.

엔허투SC는 임상 3상 성공 여부를 확인할 수 있을 전망이다.

ALT-B4 직접 생산에 따른 원료 생산 매출액이 유입될 것으로 예상된다.

당사는 보수적 관점에서 원료 생산과 관련된 수익은 아직 반영하지 않았다.

[2031 년 이후] 키트루다 SC 판매로열티, 산도즈로부터의 오크레부스 및 다잘렉스 SC 판매로열티, 다이이찌산쿄의 임상 완료 후 출시를 앞둔 마일스톤 및 판매 로열티 유입이 기대된다.

투자포인트: 흔들림없는 본질적 가치

알테오젠의 투자포인트는 기술의 우수성과 차별화, 현금 창출력, 지속가능한 성장 잠재력으로 판단한다.

첫째, ALT-B4 기술의 우수성과 차별성이 2043 년까지 특허로 보호되어 히알루로니다아제를 적용한 SC 제형 개발 시장을 독점할 가능성이 높을 것으로 판단된다.

SC 제형들의 임상 결과가 투약의 편의성뿐만 아니라 약효와 부작용 감소에도 긍정적 영향을 미치고 있어 플랫폼 확장성이 매우 높고, 머크에 이어 산도즈, 다이이찌산쿄과 기술 이전 계약을 체결하면서 빅파마들에게 알테오젠의 인지도가 상승하고 있다.

최근 경쟁사 할로자임이 Evotec(ETR: EVT)의 인수를 통해 비즈니스 모델을 확장하려는 시도(인수합병 계획 발표 후 철회함)는 알테오젠 ALT-B4 기술 대비 ENHANZE 기술의 입지 축소를 반증하는 것으로 판단된다.

또한 당사는 할로자임의 특허 침해 소송 가능성은 낮다고 보는데 이는 할로자임과 알테오젠의 원천기술 특허 자체가 다른 것으로 분석되기 때문이다.

따라서 키트루다 SC 제형 FDA 승인 및 출시는 기존 예정일에서 지연되지 않고 2024 년 3 분기 승인, 4 분기 판매가 가능할 전망이다.

둘째, 2026 년부터는 증가하는 현금 활용 방안에 따라 ‘Value-Up’이 예상된다.

2026~2029 년 $1,055mn 의 순매출 도달 마일스톤 유입되어 4 년간 누적될 최소 현금은 1 조원을 상회할 것으로 예상된다.

2031 년 이후에는 산도즈 및 다이이찌산쿄의 SC 제형 출시로 연평균 4 천억원을 상회하는 현금 창출 능력을 보유하는 바이오텍이 될 것이다.

셋째, 연구개발에서 생산분야로 비즈니스 모델을 확장하여 지속 가능한 성장에 강력한 시너지 효과를 가져올 것이다.

당사는 최근에 언급된 생산공장 설립 이슈를 위한 자금 확충 방안을 긍정적으로 평가한다.

당사는 알테오젠이 제형 연구개발에서 원료 생산분야로 비즈니스 모델이 진화하면서 지속 가능한 성장성에 강력한 시너지 효과를 가져올 것으로 전망한다.

주가 9 배 상승

2023 년 9 월 초 저점 이후 약 1.2 년만에 주가는 9 배 이상 상승하였으며, 동 기간 당사는 3 번에 걸쳐 주가를 상향 조정하였다.

글로벌 제약사들에게 알테오젠의 SC 제형 기술이 이전될 것이라는 투자자들의 기대감이 모두 현실화되었기 때문이다.

2024 년에 알테오젠은 글로벌 Top selling 치료제 키트루다의 SC 제형 임상이 마무리되면서 2025 년 하반기 출시가 임박하였고, 글로벌 Top selling ADC인 엔허투의 SC 제형 개발 계약 체결, 글로벌 바이오시밀러 기업인 산도즈와의 SC제형 바이오시밀러 출시 계약 등을 체결하였다.

2025년에도 사노피로 추정되는 2019 년 계약사와 타겟을 확정하여(글로벌 Top selling 면역질환 치료제로 추정) 특허권 방어를 위한 SC 제형 개발이 진행될 것으로 기대되고 있다.

글로벌 바이오제약사로 도약하기 위한 역량 강화가 필요함

알테오젠은 시가총액 기준 코스닥 1 위 기업이다.

글로벌 바이오제약 기업들 중에서는 2024 년 11 월 초에는 글로벌 시가총액 기준 45 위 수준이었다.

이후 22일까지 주가가 하락하면서 60 위 권에 머무르고 있다.

이는 글로벌 바이오제약 시장에서 알테오젠이 높은 기술 경쟁력으로 빠르게 기업가치가 상승할 수도 있지만 외부 요인에 의해 가치의 변동성도 높아질 수 있다는 것을 의미한다.

알테오젠 기술력의 우수성은 확실하게 인정받고 있으며 이로 인해 기업가치도 꾸준히 상승할 것으로 예상된다.

하지만 글로벌 시가총액 40 위권의 기업으로 자리잡기 위해서는 기술력뿐 아니라 물리적 확장과 조직역량 강화도 동반되어야
할 것으로 판단된다.

생산시설 확대, 글로벌 네트워크 구축, 전문 인력 확보 등 다각적인 노력이 뒷받침되어야 할 것이다.

이 과정은 단기간에 이루어지기는 쉽지 않을 것이며, 지속적인 투자와 강력한 실행력을 통해 가능할 것이다.

즉, 알테오젠이 글로벌 시장에서의 입지를 더욱 공고히 하기 위해서는 기술력과 함께 글로벌 기업으로서 운영 능력을 강화해 나가야 할 것이다.

이러한 방향으로 나아간다면, 글로벌 시장에서 장기적인 성장을 이룰 잠재력을 충분히 갖춘 국내 대표 바이오기업으로 자리잡을 수 있을 것이다.

Upside potentials: 플랫폼의 높은 확장성

알테오젠 주가가 당사의 목표주가에 도달하는 시기가 예상보다 빠를 수 있을 가능성은 다음과 같은 경우이다.

첫째. 빅파마와의 신규 계약 체결이 발생하는 경우이다.

알테오젠의 ALT-B4 의 확장성은 높기 때문에 현재에도 다수의 제약사들이 SC 제형 플랫폼의 적용 가능성을 배제하지 않고 알테오젠과 협력 가능성을 열어두고 있는 것으로 파악된다.

지난 11월 11일에 있었던 알테오젠 대표 간담회에서 박순재 대표는 2019년 계약사인 빅파마가 타겟을 확정하여 2025년부터 확정 품목에 대해 임상 1상을 진행할 가능성이 있다고 밝혔다.

2019 년 제약사는 사노피로 추정되고 있으며 SC제형 개발이 확정될 것으로 추정되는 품목은 듀피젠트의 고용량 SC 제형 개발인 것으로 추정된다.

듀피젠트가 2030 년 예상 매출액 $25bn 에 달할 것으로 예상되고 있는 블록버스터 의약품이라는 점에서 향후 듀피젠트의 고용량 SC 개발은 알테오젠의 2030 년 이후 실적 상향 조정이 가능하다.

둘째,2025 년에도 알테오젠의 기업가치를 높일 수 있는 여러가지 긍정적 이벤트들이 발생할 것이다.

2025 년에도 키트루다 SC 제형의 FDA 승인 신청 및 승인, 시장 출시, 사노피와 타겟 확정 후 마일스톤 유입이 기대된다.

2025 년 4 분기부터는 키트루다 SC 출시에 따른 마일스톤 유입이 본격화될 전망이다.

이러한 이벤트들이 심리적인 주가 상승 모멘텀으로 작용할 가능성이 높다.

셋째, 장기적으로 당사의 실적 추정을 상회할 가능성도 있다.

키트루다 SC 출시에 따른 마일스톤 유입 및 판매로열티 유입액을 당사는 2026~2029 년 중기까지 $1,055mn의 마일스톤 유입,2029년 하반기 이후 키트루다 SC의 글로벌 판매액(펨브롤리주맙 성분 시장 $30mn 으로 추정. SC 제형 대체율 30%)에 대한
판매 로열티를 1.5%로 가정하였다.

그러나 2029년 이후 키트루다SC의 글로벌 판매로 알테오젠에 유입되는 판매로열티가 당사의 추정을 상회할 수도 있다.

투자 리스크: 밸류에이션, 높은 주가 변동성

지난 2023 년 하반기부터 알테오젠 주가는 폭발적인 상승세를 보이며, 11 월 11일 최고점에 도달하였다.

그러나 이후 일주일간 주가는 34.5% 하락하였다.

이는 투자자들이 기대했던 긍정적 이벤트들이 현실화된 후, 키트루다의 SC 제형 출시가 임박해지면서 경쟁사 할로자임과의 특허 소송 가능성이 제기되고, 생산공장 건설을 위한 대규모 자금 조달 우려가 부각된 데 기인한다.

특히 이 두 가지 우려로 인해 예상 실적 성장이 지연될 것이라는 투자자들의 걱정이 주가 급락의 주요 요인으로 작용하였다.

더불어, 기대감이 빠르게 선반영되며 상승했던 밸류에이션에 대한 부담감이 알테오젠의 주가 하락을 더욱 가속화시킨 것으로
보인다.

당사는 알테오젠의 펀더멘털이 지속적으로 강화될 것으로 예상한다.

SC 제형 기술의 우수성, 독창성, 확장성은 글로벌 빅파마들과의 계약 체결을 증가시키는 중요한 요인으로 작용하고 있다.

중장기적으로는 밸류체인 확장이 기업가치 상승에 시너지 효과를 창출할 것으로 기대된다.

다만 높은 미래 성장성에 대해 투자자 기대감의 반영 속도와 밸류에이션 수준, 그리고 예상 실적을 창출하는 시기의 변동에 따라 알테오젠의 주가 변동성도 상당히 높아질 것으로 보인다.

특허소송으로 키트루다 SC 출시 지연은 없을 것

투자자들의 당초 우려와 달리 할로자임이 아니라 알테오젠의 기술을 도입한 미국 머크(미국 외 지역에서는 MSD)가 키트루다 SC 출시를 앞두고 할로자임의 MDASE(Modified Recombinant Hyman Hyaluronidase Enzyme) 특허에 대해 이견 신청을 한 사실이 공개되었다.

할로자임의 ENAHZE 기술은 rHuPH20 이라는 재조합 인간 히알루로니다제 기술을 개발하면서 자연적으로 존재하는 인간 히알루로니아제(PH20)을 기반으로 재조합하여 개발된 효소로 특정 구조적 특징이 없는 자연 상태에 가까운 효소를 기반으로 한 것으로 이에 대해 2022 년 특허 청구를 한 것으로 파악된다.

반면 알테오젠은 ALT-B4라는 인간 히알루로니다제의 변형체를 개발하여 효소의 효능, 열적 안정성을 향상시킨 형태로 특정 변형된 아미노산 서열을 포함하는 효소의 구조적 특징에 대해 특허 청구를 한 것으로 파악된다.

따라서 둘 사이에 특허 청구 범위가 겹칠 가능성은 낮아 할로자임이 알테오젠에 대해 특허 침해 소송을 제기할 가능성 또한 매우 낮은 것으로 분석된다.

다만 지난 4월 9일 기존 특허와 다르게 PH20 효소를 단백질 공학 기술로 변형한 형태로 안정성과 활성 등이 개선된 효소를 중심으로 특허를 등록(U.S.Patent No. 11,952,600)하고 10월 16일에 이와 관련하여 ‘MDASE’라는 상표를 출원하였다.

이것은 할로자임이 알테오젠의 SC 제형 기술이 키트루다 SC 제형 출시로 상업화되는 것에 대한 방어전략으로 판단된다.

2024년 11월 12일 머크(MSD)는 할로자임의 MDASE에 대해 ‘등록 후 특허취소심판(PGR, Post-Grant Review)’을 제기했다.

PGR 은 특정 특허가 등록된 이후에 제기되는 법적 절차로 부당하게 등록된 특허를 조기에 검토하고 무효화 할 기회를 제공하여 공공의 이익과 특허 제도의 신뢰성 유지를 위해 특허의 유효성을 신속히 검토하고 필요시 취소할 수 있도록 설계된 절차이다.

이는 MDASE 기술이 할로자임이 개발한 PH20 의 변이체를 여러 분야에 응용하기 위해 만든 포괄적 특허라는 점에서 특허 무효 소송을 제기한 것으로 보인다.

즉, MDASE 특허 등록 이전에 선행 기술이 존재했다는 점, 비자명성이 부족한 점, 해당 기술의 구현이 가능하지 않은 점, 특허 에버그리닝 전략을 위한 특허권이 남용되었다는 점 등을 제기할 것으로 보인다.

머크가 제기한 MDASE 특허 이견 소송 결과는 2025 년 11 월 12 일 이전에 나올 예정이다.

PGR 은 신청이 받아들여진 이후 반드시 1 년 이내 심판이 끝나야 하기 때문이다.

이 시기는 키트루다 SC 시장 출시 시기 전후가 될 것이라는 점에서 내년 4 분기 이전에는 모든 것이 명확하게 결정될 것으로 보인다.

법적 절차를 거쳐 확정이 되어야 할 사항이나 당사는 이미 알테오젠의 ALT-B4의 물질 특허, 제형 및 제법 특허가 등록되어 있고, 할로자임의 MDASE 특허가 아직 구현되지 않았고, 비자명성(진보성)이 부족하다는 점에서 할로자임의 MDASE 특허의 무효 가능성이 높다고 판단한다.

한편, 투자자들은 머크와 할로자임의 특허 소송 결과에 대한 불확실성뿐만 아니라 키트루다 SC 제형 출시가 지연되어 알테오젠에게 마일스톤 유입이 늦어질 것을 우려하고 있다.

할로자임이 머크와의 특허 소송 기간이라도 할로자임이 키트루다 SC 의 판매 금지 조치를 요청할 수는 있을 것이다.

그러나 당사는 현실적으로 판매 금지 신청 가능성은 매우 낮다고 판단하는데, 이는 항암치료제 있어서 키트루다 SC 제형으로 환자들이 누릴 효용을 감안하면 판매 금지 시 환자들의 치료 접근성이 낮아지기 때문이다.

2019~2024 년에 걸쳐 진행된 다이이찌산쿄와 시젠의 특허소송 기간에도 엔허투는 계속 환자들에게 공급되고 있었다

제약사간 특허 소송 사례

제약사간의 특허 침해 소송은 흔한 일이다.

BMS/오노와 머크의 특허 소송(2014~2017 년 1 월)과 다이이찌 산교와 시젠의 소송(2019 년 11 월~2024 년 7 월)의 사례를 살펴보도록 한다.

[사례 1] BMS 와 머크의 특허 소송

머크와 BMS/오노간의 PD-1 항체 특허 소송은 2014 년 9 월에 시작되었다.

미국에서 BMS/오노는 미국 특허 번호 9,073,994 를 기반으로 소송을 제기했는데 암 치료 시 PD-1 경로를 차단하여 면역계를 활성화시키는 메커니즘을 통한 머크의 키트루다(Keytruda) 작용 기전이 BMS/오노가 개발한 옵디보(Opdivo)와 유사하다는 점에 근거하였다.

즉, 머크가 암을 치료하는 용도와 관련된 BMS/오노의 특허를 침해했다고 주장했다.

소송은 2017 년 1 월에 양사가 합의하면서 모든 특허 침해 소송이 철회하였다.

합의 내용은 머크가 BMS/오노에게 $625mn를 선지급하며 2017년 1월 1일부터 2023 년 12 월 31 일까지 키트루다의 글로벌 매출에 대해 6.5%, 2024 년 1월 1 일부터 2026 년 12 월 31 일까지 2.5%의 로열티를 지급하는 것이었다.

그리고 BMS 와 오노는 선지급금과 로열티를 각각 80%, 20% 분배하기로 하였다.

여기서 당사는 머크가 BMS/오노에게 지급하는 용도 특허와 관련된 로열티를 6.5%, 2.5% 지급했다는 점을 감안하여 키트루다 SC 에 판매액에 대한 알테오젠의 로열티 수수료를 2.5% 이하보다 낮은 1.5%로 가정하였다.

[사례 2] 시젠(Seagen)과 다이이찌산쿄(Diichi Sankyo)의 특허 소송

시젠과 다이이찌산쿄간의 ADC 링커 기술 관련 특허 분쟁은 다이이찌산쿄가 시젠을 상대로 2019 년 11 월 4 일에 제기되어 2024 년 1 월 4 년 3 개월동안 진행되었으며 다이이찌산쿄가 승소하였다.

시젠과 다이이찌산쿄는 2008 년 7 월 ADC 개발을 위한 글로벌 협력 계약을 체결하였고 2015년 5월 종료되었다.

그런데 다이이찌 산쿄가 엔허투의 글로벌 출시를 앞두고 2019 년 11 월 4 일 델라웨어주 연방지방법원에 시젠에 대해 특허
비침해 확인 소송을 제기하였다.

특허비침해 확인 소송(Declaratory Judgement of Non-Infringement)은 당사자가 특허 침해의 위험을 사전에 제거하기 위해 법
원에 자신이 해당 특허(미국 특허 번호 10,808,039)를 침해하지 않았음을 확인해달라고 요청하는 소송이다.

이에 시젠 또한 2020 년 10 월 '엔허투(Enhertu)'가 자사의 특허를 침해했다고 주장하며 텍사스주 동부지방법원에 소송을 제기하
였다.

이후 2022 년 4 월 8 일 텍사스주 동부지방법원은 다이이찌산쿄가 시젠의 특허를 침해했다고 판결하였으며, 다이이찌산쿄는 4,180 만 달러의 손해배상과 2024년 11월 4일까지 엔허투 미국 매출의 8%를 로열티로 지급하라는 명령을 받았다.

그러나 2022 년 8 월 미국중재협회가 다이이찌산쿄의 ADC 기술에 대한 지적재산권을 인정하는 중재 판정을 내리면서 2024년 1월 17일 미국 특허청은 시젠의 특허에 대해 무효 결정을 내렸다.

최종적으로 2024 년 7 월 시젠은 대법원에 항고하지 않고, 다이이찌산쿄에 약 4,700 만 달러를 배상하며 중재 소송이 종결되었다.

동 특허 소송 기간에도 엔허투는 판매 금지되지는 않았다.

할로자임 update

할로자임은 알테오젠의 경쟁사로 1998 년에 설립된 후 2004 년 나스닥에 상장한 설립 20 년차인 SC 제형 개발 기술인 ENHANZE 를 보유한 바이오회사이다.

2024 년 11 월 25 일 시가총액 기준 $6.23bn(약 8.7 조원, 환율 1,400 원/달러 기준), 12m Fwd P/Evaluation 기준 12.4배로 거래된다.

2002년부터 인체 내 히알루로니다아제를 이용한 SC 제형 개발을 시작하여 2005 년에 출원, 2007 년에 미국에서 등록하였으며 2027 년 9 월 23 일에 특허가 만료될 예정이다.

미국 외에서는 2024 년 초에 만료될 예정이었으나 신규 생산방법과 관련된 특허(EP 4269578)가 등록되면서 2029 년 3 월 6 일까지 특허를 연장하였다.

이후 2024년 4월 히알루로니다제 효소 변경을 이용하여 광범위한 범위로 특허를 등록하여 특허 기간을 2034 년까지 추가 연장하였다.

이에 머크는 알테오젠 기술이 탑재된 키트루다 SC 출시를 1 년 앞두고 2024 년 11 월 특허무효소송을 신청하였다.

할로자임의 ENHANZE®는 재조합 인간 히알루로니다제(rHuPH20)을 이용하여 약물의 피하주사 제형화를 가능하게 하는 약물 전달 기술로 로슈의 허셉틴 SC 개발에 적용되어 첫 SC 제형으로 2019년 2월에 출시되었다.

2024년 3분기 기준 다케다 제품 1 개(HYQVIA®), 로슈 제품 4 개(허셉틴 SC, 리툭산 SC, 페스고 SC, 티센트릭 SC), J&J 제품 1 개(다잘렉스 SC), 아르제닉스 제품 1 개(비브가르트 SC) 등에서 마일스톤과 판매 로열티를 받고 있다.

할로자임은 이 외에도 BMS, 비브, 주가이 등과도 SC 제형 개발을 위해 협업 중이다.

또한 테바, Otter Pharmaceuticals 등과 함께 자동 인젝터 기술을 활용하여 자동 주입기 제품을 상용화하고 있다.

할로자임은 2024년 연초 이후 8월 말 최고점 기준 주가가 약 70% 상승했는데 이는 수익의 높은 비중을 차지하는 다잘렉스 SC 의 유럽 특허가 연장되며 2034년까지 판매 로열티 및 마일스톤을 수취할 수 있게 되었기 때문이다.

할로자임은 2024 년 매출액 $970~1,020mn, 조정 EBITDA $595~625mn 2023 년 대비 각각 17~23%yoy, 40~47%yoy 증가하는 실적 가이던스를 제시하고 있다.

또한 신제품 출시와 특허 연장을 통해 2023~2028 년까지 매출액과 조정 EBITDA 가 연평균 16%yoy, 25%yoy로 고성장세가 지속되는 중장기 성장 전략을 강조하고 있다.

2024 년 하반기부터 티센트릭 SC, 오크레부스 SC, 옵디보 SC, 아미반타맵 SC 등 블록버스터 치료제들에 할로자임 기술이 이용된 SC 제형이 순차적으로 출시되면서 로열티 수입이 지속적으로 증가할 것으로 전망하고 있기 때문이다.

할로자임은 ENHANZE 특허 만료가 다가오고, 경쟁자 알테오젠이 등장하면서 사업 다각화를 추진하고 있다.

2022 년 5 월에는 수익원 다각화와 약물 전달 기술 강화를 위해 자동주사기 기술을 보유한 안타레스를 $960mn 에 인수하였다.

2024 년 4 월에는 ENHANZE 특허 만료를 방어하기 위해 MDASE 특허를 등록하며 SC 제형 기술과 관련된 지적 재산권 포트폴리오를 강화하면서 특허 기간을 2034 년까지 연장하였다.

2024 년 11 월 14 일에는 신약 개발 기업인 Evotec 인수를 발표하였다.

그러나 인수 발표 이후 막대한 인수 비용(약 $2.1bn), 합병 후 통합 리스크, 기존 사업과의 시너지 효과에 대한 우려를 표명하면서 할로자임의 주가는 8% 급락하였다.

결국 11 월 22 일에 할로자임은 인수 결정을 철회하였고, 주가는 7.5% 반등하였다.

Appendix

알테오젠과 머크 계약 정리

2024 년 2 월 22 일 공시를 통해 알테오젠은 머크(NASDAQ: MRK)와 키트루다 SC 에 대해 독점적 라이선스 사용권을 부여하는 계약에 합의한 대가로 signing fee $20mn(267 억원)와 마일스톤 추가 최대 $432mn(6,048 억원, 환율 1,400원/$), 상업판매에 따른 로열티를 수취하기로 하였다고 밝혔다.

향후 수취가능한 잔여 마일스톤은 2020 년에 계약 잔여 마일스톤($623mn, 8,722 억원, 환율 1,400 원/$)과 2024 년 계약에 따른 추가 마일스톤($432mn, 6,048 억원, 환율 1,400 원/$)을 감안하면 예상되는 마일스톤 수익은 2025 년 약 $50mn(700 억원), 2026~2029 년 연평균 약 $301.4mn(약 4,300 억원) 내외이며, 2029 년 하반기부터 판매 로열티 수익이 유입될 것으로 예상된다.

당사가 2024 년 초 추정했을 때보다 환율이 상승하면서 원화 추정 금액은 모두 상향 조정되었다.

* 이제까지 루머가 맞았던 적이 있는가? - 신한투자증권 (2024.11.25)

한 주 동안 쏟아진 루머들, 진실인 적 없다

지난 한 주 1)할로자임의 특허 침해 가능성 언급한 외사 보고서 2)2대 주주의 매도설 3)매출 로열티 논란 4)대규모 유상증자설.

키트루다SC는 3상 성공, 생산 공장 건설을 위한 조달은 호재로 판단.

2대 주주는 오히려 지분을 늘렸고 특허는 할로자임이 침해.

진실이 없었으며 주가 회복세 전망

할로자임과 알테오젠의 영역을 명확히 하자는 이의제기

머크와 알테오젠의 이번 이의제기는 몇 년간 준비된 것으로 할로자임 MDASE 특허가 알테오젠의 특허범위를 침해한다는 주장.

할로자임은 야생형(wild type) 히알루로니다제에 대해서만 특허권리를 주장해야 하는데 변이체(Variants)에 대한 주장이 문제가 된 것

변이체는 알테오젠의 권리로 할로자임은 변이체 특허범위를 포기하는 쪽으로 합의 예상.

할로자임은 변이체 권리를 포기하더라도 피해 부재.

할로자임의 MDASE는 야생형에서는 여전히 유지되고 로열티 감소 없이 특허 연장은 가능하기 때문.

할로자임이 특허 무효 심판에서 이긴다고 하더라도 키트루다SC 출시와는 연관성 부재.

할로자임은 BMS와 타겟독점 때문에 여전히 키트루다SC 또는 그의 시밀러를 개발하는 것은 불가능.

머크의 이의제기는 양사의 특허의 권리범위를 명확히 구분하고자 하는 것

Valuation & Risk

지난 4년간 머크 반환 루머로 1.3조원까지 시가총액 하락, 머크가 독점계약을 할리 없다거나 ADC SC는 계약이 나오지 못할 것 등 루머와 주장도 결국 사실이 아님이 공시로 모두 증명.

최근 3상으로 추가 L/O은 가속화.

변동성은 기회구간으로 판단.

동사에 대한 투자의견과 목표주가를 유지

할로자임의 특허 연장 전략은 알테오젠의 권리 침해

일부 해석의 오해가 있는데 할로자임이 알테오젠에게 특허소송을 걸기 전에 머크와 알테오젠이 선제적으로 소송을 건 것이라는 점이다.

이는 잘못된 해석이다.

할로자임이 본인 영역을 넘어서 변이체들에 대한 특허 주장이 문제이니 본인 자리로 돌아가라는 의미의 MSD의 이의 제기다.

할로자임의 ENHANZE 기술은 야생형(wild-type), 자연에 존재하는 생물종에서 발견되는 형태의 히알루로니다제 권리만 보호받는다.

이번 할로자임의 MDASE 특허로 변이체에 대한 특허가 출원되었고, 알테오젠은 변이체(variants) 히알루로니다제의의 권리를 가진다.

이번 이의제기는 알테오젠과 MSD가 월 2회 머크의 빅로펌과 주기적으로 지난 몇 년간 회의를 통해 결정한 사항이다.

지금도 매주 2회 머크의 빅로펌들과 회의를 진행해 키트루다SC의 특허를 강화 중이다.

최근 알테오젠은 지난 8월 26일 미국 특허청으로부터 ALT-B4에 대한 물질 특허 등록, 그리고 20일 제조방법 특허 또한 등록을 밝혔다.

이번 이의제기는 P-TACTS(Patent Trial and Appeal Case Tracking System)을 통해 미국 특허청(USPTO)의 특허 심판 및 항소 사건 추적 시스템에서 조회해보면 아래와 같이 나온다.

여기서 할로자임의 MDASE 특허(US 11952600)에 대해 MSD가 특허 이의제기를 등록한 것을 확인할 수 있다.

AIA review number란 USPTO 미국 특허청의 심판사건 번호를 뜻하며, 지난 11 월 12일 이 이의제기가 제출된 이후 할로자임의 주가가 약 -25% 하락한 것으로 파악된다.

Evotec 인수합병의 시너지 부족으로 우려가 있었으나 인수합병 의사를 철회한 후에 주가 회복은 7.22%에 그쳤다.

시장은 할로자임의 MDASE 특허 무효 심판에 대해 우려하고 있는 것이다.

할로자임이 MDASE 특허를 변이체에도 권리범위를 가질 수 있는 가능성은 없다고 보는 것이다.

머크는 키트루다SC의 임상 3상을 성공했고 내년 1월 미국 FDA를 포함한 전세계 허가신청을 예정하고 있고 빠르면 2025년 3분기, 늦어도 4분기 승인 및 판매될 것으로 예상된다.

불확실성이 단 1%라도 존재한다면 이를 제거하는 것이 맞다.

PGR 신청은 근거가 부족할 경우 신청자체가 거절된다.

PGR이 승인되었다는 것은 그 증거가 충분하다는 뜻이다.

예측컨데 할로자임은 변이체에 대한 권리는 포기하는 것으로 합의할 것으로 본다.

할로자임은 이 권리를 포기하더라도 잃는 것이 없다.

할로자임은 현재 원료 특허가 만료될 경우 기존 5%에 해당하는 판매로열티를 절반 또는 아예 받지 못하게 되는 계약 조건이다.

그래서 MDASE 특허를 통해 피하주사의 원료인 히알루로니다제의 제조방법 및 조성물을 특허로 보호받아 연장하고 싶은 것이다.

기존 할로자임의 원료 물질특허의 연장 전략이며 유럽 2028년, 미국 2031년 만료될 예정이던 물질특허가 MDASE 제조방법특허로 유럽 2032년, 미국 2034년까지 연장되었다.

할로자임은 야생형(wild type)의 히알루로니다제 제조방법 특허만 주장하는 방식으로 특허 권리 범위를 축소하면 된다.

그렇다고 지금 현재 로슈, BMS, J&J, 아제넥스로부터 수령되는 로열티는 유럽 2032년, 미국 2034년이란 기간이 변경되지는 않는다.

히알루로니다제 변이체에 대한 물질과 제조방법 특허는 알테오젠이 소유 중이므로 할로자임이 이 제조방법에 대해서 알테오젠의 권리를 침해했다고 볼 수 있다.

PGR로 보았을 때 기재불비(112)에 해당할 것으로 추정된다.

쉽게 풀자면 너무 많은 특허 범위를 청구해 이의제기를 한 것이다.

PGR제도 통한 할로자임의 권리 범위 축소 요구

PGR을 받아들였다는 것은 과거부터 알테오젠과 할로자임의 특허가 저촉이 된다는 판단의 근거나 사례가 없음을 뜻한다.

또한 충분히 침해소지가 있을 수 있는 증거가 필요해야 특허 무효 심판 자체가 승인될 수 있다.

또한 특허청 심판원이 PGR 신청을 받아들일지 여부에 대해 검토할 때, 만약 이전 심사나 심판과정에서 활용된 같은 선행기술 자료 혹은 변론내용이 다시 해당 PGR 신청서에 포함된 것을 확인한다면 PGR 신청을 거절할 수도 있다.

그런데 받아들여 졌다.

Post Grant Review(PGR)은 미국 특허청에서 진행되는 특허 무효 심판 중 하나로 미국 신 특허법 개정(AIA)를 통해 새롭게 도입된 제도이다.

제 3자는 PGR을 통해 특허의 유효성에 대해 9개월 내에 문제 제기를 할 수 있다.

그리고 1년 이내에 심판을 끝내야 한다.

정당한 사유가 있는 경우 6개월까지 기간이 늘어날 수 있다.

AIA 개정일 2013년 3월 16일 뒤의 출원된 특허, PGR에서는 특허 무료 주장의 근거로서 최적 실시 예(best mode)를 제외한 특허법상의 대부분의 특허 거절 근거를 무효화 주장을 위해 사용할 수 있다.

할로자임은 본인의 자리로 돌아가야 할 것

할로자임은 유럽에서 J&J과 개발한 다발성골수종 치료제 다잘렉스SC 특허에 대해 지속적으로 거절을 당하고 있다.

그로 인하여 로열티 감소에 대한 우려가 여전히 높다.

지난 10월 할로자임 발표에 따르면 2032년까지 유럽이 유지될 수 있을 것으로 발표하였고, 여기서 자사의 특허 연장 전략으로 광범위한 MDASE 특허에 대해 설명했다.

ENHANZE와는 구별되는 특허로 미국 2034년, 유럽과 그 외 국가 2032년까지 연장됨을 강조했다.

그러나 이 과정에서 MDASE 특허에 대한 변이체 권리범위가 너무 광범위하게 출원 및 등록된 상태로 PGR 제도를 통해 머크와 알테오젠이 변이체 특허에 대한 권리를 축소시키고자 함으로 추정된다.

할로자임의 MDASE 특허는 176페이지에 달하며 한국 키프리스에서도 검색된다.

청구항을 살펴보면 아미노산 서열을 포함하는 PH20 폴리펩타이드로서 변이체 PH20 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 잔기가 적어도 95%는 서열번호 3 및 32-66으로 이루어진 그룹으로 선택된 히알루로니다제에 대한 특허 권리 범위를 주장한다.

또한 그 조성물 또는 제형에서 알테오젠의 ALT-B4의 변이체 히알루로니다제의 특허 범위를 침해했을 가능성이 있다.

특히 실시예1 설명 중 [0128]을 살펴보면 Exemplary human hyaluronidases include HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, and PH20. Also included amongst hyaluronidases are soluble hyaluronidases, including, ovine and bovine PH20, and soluble PH20. Exemplary hyaluronidases include any set forth in SEQ ID NOs: 6, 7-31, 69, 70, 71, 72, 856-861, 869-921, mature forms thereof (lacking the signal sequence), or allelic or species variants thereof. Hyaluronidases also include truncated forms thereof that exhibit hyaluronidase activity, including C-terminal truncated variants that are soluble. 설명에서 변이체(variants)의 각 아미노산 서열에 대한 번호도 한정하여 권리 범위를 적어놓은 것을 볼 수 있다.

할로자임은 인간 유래 구조의 히알루로니다제 HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4 그리고 PH20에 대한 권한만 특허로 보호됨에도 불구하고 변이체에 대한 특허 범위를 출원 및 등록했기 때문에 이 특허의 출원 시점이 2023년 6월 20일로 알테오젠이 출원한 원료 특허, 제형 특허, 제조방법 모두에 저촉되는 것으로 판단한다.

할로자임은 이번 MDASE 특허를 연장하고, 알테오젠처럼 향후에 비독점 L/O 사업방향도 가져가겠다는 뜻이지 이 특허가 할로자임이 다른 바이오시밀러 기업 또는 다국적 제약사에게 키트루다SC에 대한 판매 권리를 넘길 수는 없다.

할로자임은 여전히 BMS에게 PD-1에 대한 사용권한을 모두 넘기는 타겟독점 계약을 체결했고 로슈에게 HER2 약물에 대한 사용권한을 모두 넘겨버려 알테오젠이 머크 키트루다(PD-1 타겟약물), 다이이찌 산쿄 엔허투(HER2 타겟약물)을 계약하게끔 하여 사업의 구조가 굉장히 제한된 상태이고 이는 변함이 없다.

앞으로 일어날 L/O은 알테오젠처럼 비독점 계약구조를 가져가겠다고 의미한 것일 뿐이다.

키트루다SC의 시밀러와 관련된 권리는 지난 2월 22일 독점계약으로 머크에게만 개발 권한이 있다.

이 특허 무효 심판으로 바뀌는 것은 할로자임의 권리 범위 축소만 될 것으로 예상한다.

과도한 우려로 판단되며 머크의 빅로펌들과 알테오젠이 수년간 준비한 일이다.

이번 변동성을 보며 드는 생각… 루머는 루머였다

알테오젠은 수많은 루머와 싸워오며 여기까지 왔다.

그리고 그것이 진실이었던 적은 단 한번도 없다.

2022년 키트루다SC의 머크 반환 루머, 2023년부터 키트루다SC 독점 불가할 것이란 반대 의견, 2024년 ADC SC 제형 변경의 계약불가 의견, 최근 5,000억원 수준의 주주배정 유상증자나 2대 주주 매도관련 부분들 모두 말이다.

키트루다SC는 반환없이 임상 3상을 성공발표 했고, 지난 2월 22일 독점계약으로 변경되었으며 다이이찌산쿄와 전세계 1등 ADC 제품인 엔허투를 독점 게약했다.

그리고 유상증자는 사유가 중요한데 임상 3상을 성공했고 앞으로 물량이 확보된 공장을 증설하는 것이므로 호재로 판단해야 한다.

2대 주주는 지난주 장내매수를 공시하며 매도에 대한 루머가 진실이 아님을 보여주었다.

루머는 한 번도 진실인 적이 없었다.

동사는 추가 기술이전 계약에 대한 문의와 그 체결 속도도 임상 3상 발표 및 다이이찌산쿄 계약으로 탄력을 받았다는 설명이다.

올해만 3건의 계약을 체결했고 특허 문제가 있는 기업을 왜 계약하겠는가?

머크와 다이이찌산쿄는 지난해 29조원의 ADC 개발 계약을 체결한 파트너사다.

산도즈는 빅파마들의 오리지날 특허를 깨는 전문 로펌이나 다름이 없다.

이 기업이 지난 7월 30일 알테오젠과 다품목 피하주사 시밀러에 대한 계약을 체결했다.

그것도 무려 할로자임과 빅파마가 개발한 오리지날SC의 시밀러SC를 개발하기 위해서 말이다.

특허에 문제가 있었다면 산도즈는 절대 알테오젠과 계약하지 않았을 것이다.

상식적으로 생각해야 할 때이다.

동사에 대한 투자의견매수 목표주가 730,000원, 업종 내 최선호주 (Top pick) 의견 모두 유지한다.

* 키트루다SC 3상 성공 발표, 전세계 허가신청 - 신한투자증권 (2024.11.20)

우리나라 최초의 글로벌 바이오텍 탄생

머크와 개발한 키트루다SC가 성공적인 임상 3상 Top line 결과를 발표.

머크 홈페이지에 게시되었으며 Alteogen Inc.가 처음으로 머크로부터 공식 언급한 것도 의미.

1차 지표였던 약동학(pk) 및 2차 지표였던 효능과 안정성도 종점을 모두 충족.

동사는 이제 상업화 가능한 기술을 보유한 제약사

전세계가 알테오젠 기술을 처방하는 시대 도래

키트루다는 올해 처음으로 3분기 매출만 10조원 달성.

머크는 이번 3상 결과로 승인받은 모든 적응증을 승인 가능(로슈 티쎈트릭SC도 3상 한 번으로 모든 적응증 승인).

50% 이상의 SC전환 추정 확실시되었다고 판단

기존 키트루다 IV(혈관주사)는 짧게는 30분에서 2시간 투약이나 SC는 평균 2-3분내 투약 가능해 의료진과 환자의 편의성 개선뿐 아니라 입원비용 감소로 각국의 의료보험 재정지출 감소 효과까지 기대.

자세한 데이터는 곧 학회로 발표될 예정이며 1월 중으로 전세계 허가신청 추정

피하주사 원료 생산 위한 공장증설도 머크 요청으로 추정.

국내 바이오텍 중 상업화에 성공한 최초의 기술플랫폼 보유 기업이자 공장까지 갖추는 첫 회사 될 것.

기술이전 논의 중인 6개의 빅파마도 의사결정 쉬워질 것

Valuation & Risk

머크가 키트루다SC를 2028년까지 50% 시장을 전환을 목표로 발표했고 2030년까지 전환율은 지속 증가하여 연간 20~30조원 수준 매출 추정.

오늘 3상 성공 발표로 단계별 마일스톤 1.4조원은 출시 후 2년내 모두 인식 가능할 것.

판매 로열티 4~5% 가정 시 연간 1조원 이상 인식도 기대.

업종 내 최선호주 및 투자의견 매수 유지

* 전세계 최초 ADC SC, 다이이찌 산쿄와 간다 - 신한투자증권 (2024.11.13)

엔허투SC는 반영되지 않은 주가. 이제 시작일 뿐

11월 8일 글로벌 ADC 1등 기업 다이이찌 산쿄와 엔허투 ADC를 전세계 최초로 SC로 전환하는 독점 계약을 체결, 엔허투는 2030년 20조원 매출액을 기대.

유효성 및 부작용 개선되어 매출액 더욱 높아진다면 5% 이상 로열티 수령 가능.

ADC SC기술의 가치는 미반영 판단

키트루다SC 승인 신청 확정으로 이제 Biotech 아닌 Pharma

애널리스트 간담회에서 가장 중요했던 내용은 키트루다SC의 FDA 허가신청을 위한 사전미팅 진행.

허가 신청이 내년 1월 예정 소식.

2025년 승인이 기대되며 임상 3상 성공 발표가 임박.

성공했을 것으로 추정 가능

다이이찌 산쿄와 ADC SC 계약은 머크 딜보다 높은 로열티 추정.

이유는 2가지 1) 낮은 마일스톤으로 상업화 시 수익 더욱 높인 것으로 추정 2) 유효성과 부작용 개선으로 엔허투IV 대비 매출 증가.

프리미엄 로열티 필요

엔허투는 2025년 DESTINY-Breast09 임상 통해 유방암 1차 치료제 여부 결과 확인 예정이며, 1차 치료제 이전 보조요법에도 모두 승인되어 초기 유방암 시장 엔허투로 재편.

2030년 목표 160억 달러인데 SC로 유효성, 부작용 개선될 경우 IV 매출액 대부분 SC 전환될 것으로 추정

Valuation & Risk

머크 키트루다는 특허가 기존보다 연장된 미국 2029년 11월, 유럽 2031년 1월 만료로 매출 전망치 상향.

엔허투SC는 80% 이상 시장 전환 추정.

추가 6개 빅파마와 L/O 진행 중으로 가치 상승 지속될 것.

목표주가 730,000원으로 상향하며 업종 내 최선호주 및 강력 매수 의견

III. 빅파마 확보 1순위: ADC

빅파마들은 왜 ADC가 주목하고 있을까?

2023년 촉발된 3가지 사건 때문이다.

2023년 가장 큰 규모의 M&A, 가장 큰 규모의 기술이전, 가장 주목받은 임상 결과 모두 ADC였다.

그리고 이런 ADC 라는 분야를 실질적으로 만들어낸 장본인이 바로 다이이찌 산쿄(Daiichi Sankyo)다.

대표제품 엔허투(Enhertu)는 기존 로슈 케싸일라(Kadcyla) 대비 2배 수준의 객관적 반응률을 이뤄내며 Best-inclass로 후발주자임에도 압도적 1등을 차지했다.

작년 가장 큰 규모의 M&A는 2023년 3월 13일 화이자가 시젠(Seagen)을 56조원(430억 달러)에 M&A 한 건이며, 가장 큰 규모의 딜 또한 2023년 10월 20일 머크(MSD)에게 다이이찌 산쿄가 ADC 3개 제품에 대해 29조원 (220억 달러) 규모 L/O을 체결했다.

계약금만 무려 5.4조원(40억달러)에 달했다.

또한 2023년 가장 주목받은 임상 결과 역시 ADC였다.

지난해 4월 FDA가 머크의 키트루다와 화이자/시젠의 파드셉(Padcev) ADC의 병용요법을 방광암 1차 치료제로 최초 승인했고 그 결과가 ESMO(유럽종양학회)에서 발표되며 전원 기립 박수를 받은 바 있다.

2023년 이루어졌던 이 3건의 사례들을 통해 전세계 빅파마와 바이오텍들이 ADC의 시대를 맞았다.

다이이찌 산쿄는 어떤 기업인가? 엔허투SC로 빅5 진입 예정

다이이찌 산쿄는 ADC 산업에 뛰어든지 단 9년만에 시장을 장악한 기업이다.

2010년 ADC 사업부를 출범해 2019년에 엔허투를 HER2 양성 유방암 치료제로 승인받은 이후 5년차인 지금 전세계 1등 ADC 제품이 되었다.

2023년 전세계 글로벌 제약사 중 항암분야 매출액 상승률이 가장 높은 80%를 이루었다.

엔허투는 2023년 전체 다이이찌 산쿄의 매출액의 27.97% 비중을 차지하며 약 3조 9457억원 매출을 일으켰다.

55개 지역에 승인되었으며 2024년 3월 엔허투는 출시 6년차임에도 아직도 전년동기 대비 +70% 성장하고 있다고 발표했다.

2023년 전체 매출액 1조 5,500억엔 (yoy +21.2%)으로 국가별 매출은 일본 36.9%. 북미 28.9%, 유럽 17.6%, 중남미 또는 기타국가 16.6%로 구성된 글로벌 빅파마다.

여기서 사용된 R&D 비용이 무려 매출액의 24.2%인 3,750억엔으로 한화로 3.4조원에 달한다.

판관비와 매출원가를 합치면 총 90%의 비용이 발생되며 영업이익 9.7% 1,500억엔을 발표했었다.

그럼에도 불구하고 지금도 조 단위의 R&D 비용을 쏟아붓는 기업이다.

이 기업이 엔허투를 피하주사로 개발하기 위해 알테오젠과 계약했다는 점은 정말 놀랍다.

다이이찌 산쿄는 2030년 160억 달러 매출을 달성할 경우 빅파마 순위 5위안에 들게 된다.

또한 아스트라제네카가 발표한 특허 전략을 보면 미국 2033년, 중국 2033-2035년, 유럽 2033-2035년까지 유지될 것으로 추정하고 있다.

다이이찌산쿄/아스트라제네카 또한 IRA약가 인하 회피와 특허만료를 위한 방어 전략 또한 가져갈 것이다.

유효성과 부작용 개선이 이루어지며 전체 시장이 SC로 전환될 것이며, 이것은 시작에 불과하다고 판단된다.

PD-(L)1 면역항암제 TOP4가 모두 피하주사 제형을 출시한다.

머크 키트루다, BMS 옵디보, 로슈 티쎈트릭, 아스트라제네카 임핀지 등 글로벌 블록버스터 1등부터 4등이 모두 피하주사로 갔듯 엔허투SC의 계약은 시작에 불과하다.

ADC가 Best-in-class가 바뀌어도 누가되든 상관없다.

모두 알테오젠과 SC 계약을 하게 될 것이다.

그것이 가장 중요하다.

다이이찌 산쿄 엔허투SC의 미래

1) 엔허투 ADC 최초 유방암 1차 치료제 승인, 그리고 엔허투SC

엔허투는 유방암 1차 치료제로 승인될 것으로 보고 있다.

현재 적응증보다 더 빠른 치료 단계에서의 효과를 평가하는 임상시험이 진행 중이다.

유방암에서는 엔허투를 HER2 양성 유방암의 1차 치료제(처음 쓰는 약제)로 평가하는 'DESTINY-Breast09'가 진행 중이며 가장 기대가 큰 임상으로 2025년 FDA 승인신청을 예정하고 있다.

유방암 내성 시장 판도가 ADC 페이로드 내성으로 바뀌게 될 것이고 유방암 2, 3차 치료제 또한 격변이 예상된다.

다만 엔허투가 1차 치료제로서의 가능성을 입증해 향후 적응증을 넓히더라도, '삶의 질' 문제가 한계로 남아 있어 적극적으로 활용될 가능성은 아직 미지수다.

현재 1차 표준치료인 '세포독성항암제(도세탁셀)+항체 치료제(허셉틴·퍼제타) 병용 요법'은 추후 유지요법으로 전환할 경우 항체 치료제만 투여하지만, 엔허투는 항체와 약물을 분리하기 어려워 세포독성 항암제가 계속 투여되기 때문이다.

즉, 엔허투는 항암 효과가 다른 치료 선택지에 비해 유효성은 확실하지만, 세포 독성이 있는 데룩스테칸(엔허투의 페이로드)으로 인해 탈모와 같은 외형 변화나 구역·구토 등 위장관 부작용으로 인해 환자의 삶의 질이 떨어질 위험이 있다는 것이다.

그리고 기존 허셉틴이나 퍼제타의 경우 로슈가 피하주사 제형을 할로자임과 개발해 판매 중이므로 엔허투가 이 1차 치료제 시장을 이어가기 위해서는 SC 개발이 필수적이다.

또한 ADC가 1차 치료제로 승인되는 부분에 있어 부작용을 감소시키기 위한 대안이 바로 피하주사(SC)라는 것이 이번에 밝혀졌다.

2) 암종불문으로 엔허투 승인! 키트루다 매출 넘본다

다이이찌 산쿄 엔허투는 암종불문으로 승인된 최초의 ADC다.

그리고 2023년부터 지속적으로 엔허투의 유효성과 용법에 대한 개선을 발표한 바 있다.

새로운 제형 또는 조합을 통해 유효성을 개선하고 부작용을 줄이는 것을 목표했다.

그 결과가 바로 피하주사인 것이다.

그 확장성은 이제 막 시작됐다.

올해 4월 9일 암종불문 HER2 양성 고형암 환자 대상으로 FDA 승인을 득했다.

매출액 성장이 이제 막 시작되는 것이다.

기존 유방암이나 폐암에서 큰 폭 확장된 결과다.

자세히는 전신 치료를 받은 이력이 있고 대체 치료 옵션이 없는 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성(IHC3+) 고형암 성인 환자를 대상으로 승인되었다.

승인을 이룬 임상은 DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01, DESTINY-CRC02 임상 2상의 결과를 근거로 하였다.

담도암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 췌장암 및 기타 종양으로 객관적 반응률(ORR)이 무려 51.4%, 반응지속기간(DOR) 19.4개월 결과 기반하였다.

NCCN(미국종합암네트워크) 가이드라인에 치료 옵션으로 포함되며 미국에서 승인된 5번째 엔허투 적응증이었다.

또한 다이이찌산쿄가 개발하고 아스트라제네카가 공동판매하고 있는 엔허투는 아스트라제네카 제품과 많은 병용 승인을 계획하고 있다.

여기서 엔허투가 SC로 전환될 경우 많은 시너지가 날 수 있을 것으로 기대한다.

첫 번째로 엔허투는 유방암 치료제에서 PD-L1 면역항암제인 임핀지(Imfinzi)와 병용이 기대되며, 두번째로는 지금 TROP2 ADC로 개발 중인 Dato-DXd와 타그리소의 병용이다.

TROP2 ADC들은 비소세포폐암 EGFR 변이 환자들을 대상으로 처방될 때 경구용 항암제인 타그리소와 병용되기 때문에 TROP2 ADC 또한 피하주사 개발 시 가장 높은 시너지를 낼 수 있을 것으로보여 추가 계약을 기대한다.

IV. ADC 후발주자들도 빠른 SC 계약이 답

ADC 부작용 한계점을 알테오젠 피하주사 기술로 해결

ADC를 피하주사로 투약하면 어떻게 될까?

ADC가 천천히 흡수되면서 최고 혈중 약물 농도가 낮아지면서 부작용 개선, 그리고 혈중약물최고농도의 시간이 지연되면서 약물의 지속성 증가, 낮아진 부작용만큼 투약 가능한 ADC의 용량 증가에 따른 유효성 개선 그리고 이를 위해 히알루론산 분해효소가 필요한 이유 3가지 1) SC의 낮은 생체 이용률 2) 투여 후 pk 변동성 3) 피부독성 제로 영역에 도달해야 한다.

히알루론산 분해효소는 왜 필요한가?

흡수가 되지 못하고 생체이용률이 낮기 때문이다.

독성을 일으키기 전에 흡수는 시키되 IV만큼 빠르진 않아야 한단 뜻이다.

자세히는 피하 투여 후 피부층에 남는 ADC에서 분리된 페이로드에 의한 독성이 발생하기 때문에 IV보다는 느리고 히알루론산 분해효소가 없는 ADC SC보다는 빠르게 혈관계 또는 림프계로 약물을 이동시켜야 하는 것이다.

그래야 생체이용률이 환자들마다 편차가 없을 것이며, 피부독성 문제가 해소되는 것이다.

현재 승인된 약물의 30%가 피하주사로 승인되고 있지만 전세계 승인된 모든 ADC는 아직 혈관주사를 통해서만 승인됐다.

항체 치료제는 IV 투여 외에도 피하주사, 근육내 주사, 유리 체강 내 주사(눈알에 직접 주사), CNS 경로(척추에 주사), 흡입이나 관절 내, 종양 내(IT) 등 다양한 경로로 투약됨에도 불구하고 ADC는 아직 혈관주사 형태로만 승인된 상태이다.

최근 알테오젠이 기 출시된 ADC 제품을 피하주사 개발 및 기술이전을 목표로 발표한 바 있고 이것이 다이이찌 산쿄와 첫 계약이 나왔을 뿐이다.

엔허투SC를 전세계 최초로 피하주사로 확장되는 가능할지에 대해 확인하기 위해 기존 ADC 피하주사 임상과 엔허투와 같은 HER2 항체인 트라스트주맙(trastuzumab)을 썼고 payload는 엔허투와 같은 deruxtecan이 아닌 MMAE를 사용한 ADC 약물이었다.

이 약물의 피하주사 동물실험 논문 등을 참고했다.

ADC의 약동학/약력학(PK/PD) 관점에서 약물의 거동이 변경될 수 있고 치료 지수 (Therapeutic window) 개선에 도움이 된다는 논문을 소개하고자 한다.

여기서 중요한 점은 아스트라제네카/다이이찌산쿄의 ADC 대표제품인 엔허투(Enhertu)와 유사한 항체를 이용한 동물 실험이었고 IV, SC, IT(종양내투여) 등 3가지 방법을 통해 유효성과 부작용도 함께 비교했다.

먼저 동물실험 논문을 살펴보면 SC투여 ADC의 경우 국소 독성에 대한 면역력을 가진 마우스와 면역 결핍 마우스를 통해 독성여부를 비교했으며, 위암 세포인 NCI-N87 종양이 이식된 마우스로 실험이 진행되었다.

결론적으로는 PK/PD 관점에서 ADC는 SC로 투여했을 때 치료 지수가 상승되는 것이 가능해 보이며, SC 투여 부위에서 흡수가 느려지고 그로 인해 Cmax가 감소되는 부분을 확인했다.

이를 통해 혈관주사 대비 피하주사에서 ADC의 고질적인 독성 관련 부작용이 감소하는 것으로 추정된다.

아래 체내 농도 곡선 그래프를 살펴보자.

위 그림은 혈장에서 HER2 항체(a), 총 MMAE (b), 비접합된MMAE(c), 접합된 MMAE(d) 등을 약물의 혈관주사(IV), 피하주사(SC), 종양내주사(IT)하였다.

그리고 각 군에서 비교 혈중 약물 농도에 대한 그림을 보여주는데 초기 방출량 외에 농도곡선이 유사함을 알 수 있다.

3(a)는 트라스트주맙 항체의 pk 프로파일을 보여주고 있는데 IV대비 초기 약물 농도가 낮으나 그 후 항체의 농도가 유사하
게 유지되는 것을 확인할 수 있다.

(b)는 총 MMAE 페이로드의 pk프로파일인데 여기서도 초기 방출에 있어 피하주사가 가장 낮은 최고농도 곡선을 보여주나 혈중 약물 농도 곡선은 혈관주사에서 initial burst를 보여준 이후 피하주사 또는 종양내주사 법과 동일한 곡선을 그린다.

(c)에서는 방출된 MMAE 및 ADC에 접합되어있던 MMAE 그래프를 보여주는데 모두 동일한 양상을 보여주는 것이다.

이번 그림은 혈장 내 약물 농도가 아닌 종양 내에서의 약물 농도를 보여주는 것인데, 혈관주사와 피하주사의 비교만 하면 되겠다.

총 항체량을 보여주는 그림 (a)의 경우 항체량이 혈관주사 되었을 경우 급격한 농도 증가 이후 피하주사보다 빠르게 농도가 감소되는 것을 볼 수 있고, 피하주사는 종양내약물농도가 최고치에 다다르지 않은 상태로 여전히 높은 농도에서 유지되는 것을 알 수 있다.

부작용과 유효성 측면에서 피하주사가 이점을 가지는 근거로 볼 수 있다.

또한 그림 (b)에서 독성을 일으키는 주범인 MMAE의 약물 농도 또한 볼 수 있는데 피하주사의 경우 항체의 프로파일과 마찬가지로 종양내 약물 농도가 최고치를 급격하게 나타내지 않고 서서히 농도가 올라가는 것을 알 수 있다.

혈관주사 대비 피하주사 시 약물의 농도가 급격하게 올라가지 않아 부작용이 감소하고, 오랜 시간 약물이 특정 농도에서 유지되는 특징으로 인해 유효성이 증가될 것이라는 가능성을 확인할 수 있다.

ADC의 혈관주사, 피하주사, 종양 내 주사한 뒤 장기간 노출까지 확인되었을 때 항체의 반감기(T1/2)는 모두 27일로 동일했고 payload인 MMAE는 3일 정도의 반감기를 보여주었다.

항체보다는 독성을 일으키는 MMAE가 더욱 빠른 분해를 보인다는 뜻으로 해석할 수 있다.

그리고 혈관주사 대비했을 때 피하주사의 AUC가 약 50~80% 로 낮아진 혈중 약물 농도로 인해 안정성 프로파일을 개선할 수 있을 것으로 추정된다고 결과가 설명되어있다.

여기서 가장 중요한 부분은 피하주사 시 비접합 MMAE(정상세포를 공격가능한 MMAE)가 IV 대비 -86%로 가장 많이 감소했다는 점이다.

Cmax는 항상 독성과 연관이 있는데 ADC를 SC로 투약하면서 혈장 내 약물 농도가 감소하면서 안정성이 증가했다고 볼 수
있는 것이다.

하지만 피하주사의 경우 생체이용률을 살펴보면 크게는 50%까지 ADC의 생체 이용률이 낮아지기 때문에 Cmax와 AUC를 맞추기 위해서는 2배의 용량을 투약해야할 수 있음을 지적한다.

이는 약물의 주입량이 늘어난다는 뜻과 동시에 피하주사가 균일한 속도로 체내 흡수될 수 있게 해야한다는 점을 뜻한다.

가장 중요한 점은 역시나 pk 프로파일에서 밝혀졌던 근거들을 토대로 정말 종양이 ADC SC에서 감소하는지 확인하는 것이다.

위 그림을 보면 SC가 IV 대비 생체이용률이 50% 수준으로 가정하고 2배의 용량을 투약하였다.

체내 혈중 약물농도를 동일하게 맞추어 효과가 좋았을 것이라고 볼 수도 있겠지만, IV사 대비 2배 용량임에도 불구하고 독성 이슈는 유사하였으며 오히려 종양 증가율이 더욱 낮은 것을 확인할 수 있다.

단순히 용량이 증가해서 항암 효과가 좋았던 것이 아닌 것이다.

그리고 더 높은 약물을 투약해도 IV와 SC가 유사하다면 기존 제품들 또한 고용량으로 투약이 가능할 수 있다.

그리 인해 낮은 치료 지수를 개선할 가능성도 보인다.

부작용은 체중 지표를 이용했는데 이 경우 전체 연구기간에 걸쳐 치료군과 대조군 사이에서 비슷한 체중 감소 및 증가 경향을 보여 이번 실험에서 2배 용량이 들어간 SC와 IV 간의 독성이 차이가 없음을 나타내었다.

ADC SC 기존 임상 2건에서 피부 독성 없다

임상에서 ADC를 피하주사로 투여한 사례 2건도 모두 부작용 낮음

시장에서 우려하던 점은 ADC를 SC로 투약 시 피부에서 일어나는 독성, 국소반응 그리고 낮은 흡수율에 따른 독성 발생 여부인데 환자에게 ADC를 SC로 투약한 사례가 2건이 있어 소개해보고자 한다.

결론적으로는 국소부위 반응은 중증도 환자가 없었다.

그러나 ADC를 SC로 개발하는 것에 숙제들이 남아있는 것으로 보인다.

불규칙한 Tmax, Cmax, 생체이용률, 미약하나 국소 독성반응 등을 해결해야 할 것으로 추측된다.

앞서 설명한 숙제들의 대부분이 히알루론산분해효소를 통한 SC 투여로 한계점을 극복해줄 것으로 기대되는 상태다.

사례 1) 길리어드 트로델비 ADC SC 임상, 유효성 낮으나 피부독성 X

첫 번째 사례는 바로 트로델비다.

최초의 TROP2 ADC로도 잘 알려진 길리어드의 트로델비(Trodelivy)가 피하주사 임상을 한 것을 알고 있는가?

트로델비는 2021년 4월 FDA로부터 신속 승인을 받았던 약물이고 이때 신속승인의 기반이 된 임상이 바로 TROPHY-U-01다.

TROPHY-U-01은 백금 불응성 전이성 요로상피암(방광암) 환자들을 대상으로 코호트1에서 112명의 환자들을 토대로 백금 요법과 면역항암 요법 이후 환자에서 ORR 27.7%, CR 5.4%를 기록했고 2022년 ASCO GU에서 업데이트 발표가 있었는데 ORR 28%, 12개월 PFS 14%, 12개월 OS 45%의 우수한 결과를 보여주었다.

피하주사는 코호트2에서 이루어졌다.

코호트2는 38명의 환자를 대상으로 트로델비SC를 투약했고, 환자들은 21일 주기 중 1일과 8일에 트로델비를 피하주사로 10mg/kg 투약했고 1주일 동안 매일 2~4mg/kg 투약, 2주일 동안 주 2회, 3회 투여를 관찰했다.

유효성은 ORR 19%(7/38명), CR 3%(1/38명)로 혈관주사 대비했을 때 ORR -9%, CR -2.4%로 낮은 유효성이 확인되었다.

13명의 환자가 SD 34%를 보여주었으나 여전히 IV대비 낮은 유효성을 보여주었다.

부작용도 우리가 우려하던 피부독성 반응은 없었다.

가장 흔한 TRAE는 설사(63%), 탈모(50%), 메스꺼움(47%), 호중구 감소증(45%), 피로(42%), 빈혈(37%), 백혈구 감소증(37%), 식욕감소(26%)였으며 심각한 피부 독성반응은 없었다.

3등급 이상의 TRAE도 마찬가지로 피부독성은 발견되지 않았다.

그리고 여기서 중요한 점은 부작용으로 인해 37%의 환자가 트로델비의 용량을 감소해야만 했다.

결론적으로 SC 주사 부위에서는 유의미한 이상반응은 관찰되지 않았고 몇 주 내 해결된 국소 홍반이 관찰되었을 뿐이었다.

두번째는 실버백 테라퓨틱스(Silverback therapeutics)의 HER2 타겟 Pertuzumab ADC SBT6050다.

대표적인 면역활성 기전의 TRL8 ADC였으나 키트루다 병용요법과 또는 단독 요법 임상(NCT04460456)을 결론적으로는 실패했다.

골수성 세포(Myeloid cell)의 염증반응을 유도하는 TRL8 작용제 자체의 유효성 부족이 문제였던 것으로 보인다.

코호트1은 0.3mg/kg, 0.6mg/kg, 0.9mg/kg, 1.2mg/kg으로 증량하는 MAD 실험이었다.

코호트2는 코호트1에서 확인된 최적용량을 단독 요법으로 투약하는 설계였고, 코호트3은 0.3mg/kg~0.6mg/kg의 SBT6050과 키
트루다를 병용하는 요법이었다.

코호트4는 코호트3에서 확인된 최적 용량으로 다시 확인하는 코호트였다.

이렇게 임상 1/1b상은 총 5개의 코호트로 진행이 됐었으며 18명의 환자가 단일 요법과 키트루다 병용요법을 4가지 용량으로 투약받은 결과가 2021년 9월 ESMO에서 발표되었다.

약리학적 활성은 보였으나 1명의 부분반응과 3명의 안정병변만 보였을 뿐이었다.

용량제한 독성 또한 나타났지만 모두 관리 가능한 부작용으로 해결되었으며 안정성 프로파일을 보여주었다.

그 뒤 40명의 환자 중 2021년 8월 13명만이 치료를 진행하고 나머지 17명의 환자가 알 수 없는 이유로 질병이 오히려 진행되어 치료를 중단했고 5명의 환자가 질병 진행으로 사망했다.

1명만이 부분반응, 7명이 안정병변일 뿐 모두 병용요법에서 부작용이 이슈였다.

이로써 같은 기전을 가지고 있던 SBT6290을 중단하기로 결정하고 19.44달러였던 실버백은 3.20 달러가 됐다.

여기서 SBT6050이 ADC로써 SC 투약 시 발생했던 부작용 여부를 확인할 필요가 있다.

임상 1/1b상에서 40명을 대상으로 단독요법 및 키트루다 병용요법으로 2주 마다 0.3mg/kg ~ 1.2mg/kg을 투약했고 관리가능한 이상반응, 안정성 프로파일 가진 것으로 확인됐다.

가장 빈번한 치료 이상반응은 주사부위 반응(1등급 50%, 2등급 33%, 3등급 3%)이었으나 3등급 이상은 3% 수준으로 밖에 유의미한 이상반응은 발견되지 않았다.

같은 기전의 약물들도 개발이 중단되었고 TRL8과 키트루다 병용 시 나타났던 면역반응 및 부작용 때문에 실패한 것일 뿐이므로
ADC가 SC로 투약되어서 그런 것은 아니다.

우리는 여기서 피부독성 반응이 심각했는가가 중요한데 결론적으로 그렇지 않았다.

용량제한 독성이 나타난 것으로 보아 약물이 흡수되지 않아 일어난 반응이라고 보기도 어렵다.

ADC SC의 피부독성 반응은 현재까지도 심각하지 않다.

남은 과제는 생체이용률 감소, 고농축 제형, 면역원성 발생 등의 공통과제가 있었던 것으로 보인다.

항체의 전신 분해 반응(이화작용), ADC의 다양한 이상반응 등이다.

히알루론산분해효소가 섞임으로 인해 피하주사 시 흡수율이 증진되어 피부 내 국소반응을 일으키기 전에 빠르게 림프계에 흡수되며, 낮아진 흡수율로 면역원성이 발생되는 수준까지 Cmax이 올라가지 않게 되는 효과를 통해 기존 ADC SC 임상에서 발생되었던 미미한 국소 반응 또한 더욱 사라질 것으로 기대된다.

궁극적으로 ADC가 가지는 낮은 치료 지수를 개선하고, 부작용 또한 줄어들면서 SC 개발이 ADC 시장의 패러다임 전환의 계기가 될 것으로 기대된다.

참고) 항체-약물 접합체(ADC) 기술이란

종양치료는 아직까지 화학 요법(chemotherapy)이 필수적이며 우선적이다.

화학요법 항암제는 체내에서 분열이 활발한 세포를 공격한다.

세포의 분열 중 DNA로부터 유전정보 복사를 하는 과정에 관여하며 이중나선 구조에 결합해 세포분열을 막는다.

이로서 암세포 증식을 억제하게 되는데 이 때 항암제는 세포의 구분이 없이 분열이 활발한 세포를 공격한다.

그러므로 신체 내에서 분열이 활발한 모근 세포와 호중구세포 등을 공격하게 되어 화학요법 항암제 치료를 받는 환자들이 탈모 증상을 겪고, 빈혈, 백혈구 감소로 질병 감염의 위험에 노출된다.

이러한 전신 독성(non-tumor specific toxicity)으로 항암효과는 크지만 그만큼 부작용을 가진 치료법이다.

또한 장기 치료 시 내성이 발생하는 문제도 가지고 있다.

ADC 기술은 1) 강력한 세포독성 효과를 이용하면서 2) 전신독성은 줄일 수 있다.

3) 항체의 암 항원 인식능력을 활용하여 암 조직에 선택적으로 약물을 보내 항암 효과를 나타낸다.

결과적으로 최소의 투여량으로 최대의 효과를 가지는 기술이라 할 수 있다.

ADC 약물은 자체적으로는 비활성 상태인 프로드럭(prodrug)의 형태로 투여된 후 모드럭(parent drug)을 타겟하는 위치에서 방출하는 방식이다.

이 때 모드럭이 화학요법에 쓰이는 항암제이며, 항체를 링커(linker)기술을 통해 결합해서 prodrug의 형태를 혈중에서 유지해야 한다.

특히 암조직에서 세포독성을 가지는 모드럭(parent drug)이 방출되어야만 한다.

ADC는 링커의 안정성이 얼마나 우수하냐에 따라 성패가 나뉜다.

ADC 결합체는 투여 후 receptor-mediated endocytosis라는 기전을 통해 세포 내 엔도좀(endosome)으로 들어가 산성환경에서 링커가 절단되어 세포독성 약물 방출부위를 조절하는 것이 주요하다.

하지만, 암세포가 사멸된 후 죽은 세포에서 세포 밖으로 유출된 약물이 세포막을 투과하여 다시 주변 세포를 사멸(apoptosis)시키는 by-stander cell-killing 현상이 일어날 수 있다.

암세포 주위에서 by-stander cell-killing이 일어난다면 긍정적이나 그렇지 못할 경우 부작용으로 이어진다.

이론적으로는 이상적인 기술이나 부작용에 대한 부분은 완전히 해소되지 못했다.

여전히 엔허투는 간질성폐질환(ILD)으로 사망환자가 발생되고 그 외 부작용 발생 비율이 높은 단점을 가지고 있다.

2세대 또는 3세대 ADC 대비 약점으로 꼽힐 수있다.

1차 치료제 승인 시 피하주사로 전환하여 편의성과 부작용을 개선하는 방법을 택한 것으로 판단된다.