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* 한국만 2a상에 p값 따져...실패 낙인 찍힌 임상이 세계 9대 연구성과로 호평 (2025.01.21)
https://pharm.edaily.co.kr/News/Read?newsId=01584246642040016&mediaCodeNo=257
| 압타바이오(293780), 큐라클(365270), 젬백스(082270), 펩트론(087010), 올리패스(244460), 브릿지바이오테라퓨틱스(288330), 오스코텍(039200). 이들은 임상 2a상에 ‘실패’ 꼬리표가 붙어 있다는 공통점이 있다. 더 정확히는 임상 2a상에서 1차 평가지표 가운데 p값(p-value)에서 0.05 이하의 값을 얻는 데 실패했다. 즉, 의약품이 95% 신뢰도를 얻는 데 실패했단 의미다. p값 0.05 이하를 바꿔 말하면, 치료제가 위약 대비 95% 확률로 효과가 있다고 해석할 수 있다. 이데일리는 15일 제약바이오 업계 관계자, 임상전문가, 애널리스트, 문헌정보 등을 통해 2a상 p값 실패에 대한 오해와 진실을 짚어봤다.  2상과 2a상 구분해야 임상 2상에서 p값을 중요하게 보는 이유는 임상 3상 결과를 미리 가늠해볼 수 있어서다. 오세중 메리츠증권 연구원은 ‘2상적인 p-value(해설판)’ 보고서를 통해 “임상 2상에 주목해야 하는 이유는 임상 2상과 임상 3상이 동일한 경향성을 보이기 때문”이라며 “임상 2상 p값이 0.05 대비 낮다면 임상 3상에서도 비슷한 결과를 낼 가능성이 높다”고 설명했다. 이어 “(개발 중인 신약이) 표준치료 혹은 위약 대비 (통계적) 유의성이 높을수록 p값은 0.001 혹은 0.001 미만까지 낮아진다”고 덧붙였다. 그는 애브비·베링거인겔하임의 건선치료제 ‘스카이리지’와 테바의 편두통 치료제 ‘아조비’ 등을 사례로 제시했다. 스카이리지와 아조비는 각각 임상 2상에서 p값이 0.001 미만을 기록했고, 임상 3상에서도 같은 결과가 나왔다. 하지만 어디까지나 임상 2상 얘기다. 임상 2상과 2a상은 완전히 다르다는 것이 업계 중론이다. 신혜성 압타바이오 연구개발본부 연구위원(이사)는 “임상 2a상은 p값을 놓고 성공이냐, 실패냐를 단적으로 판단하기보다 개발 방향성을 정하기 위한 단계”라며 “구분하자면 2a 상은 약물 개발 입장에서 ‘Go or Stop’(계속진행 또는 임상중단) 결정을 위한 단계”라고 구분했다.  p값이 중요한 임상단계는 임상2a상이 아니라 임상 2b상 또는 3상이라는 데 한목소리를 냈다. 허혜민 키움증권 연구원은 보고서를 통해 “2a상은 효력과 안전성에 대해 후기 임상 진입 전 사전 정보를 얻기 위해 소규모 환자를 대상으로 하는 탐색적 임상”이라며 “p값은 2b상이나 3상 같은 허가 임상에서 중요하다. 2a상에선 입체적인 데이터 해석이 필요하다”고 말했다. 신혜성 이사는 “임상 3상은 최종 허가 단계로, 통계적 유의성 입증이 필수”라며 “모두가 동의할 수 있는 확증적 데이터를 제공하는 방법은 p값”이라며 2a상 p값과 거리를 뒀다. “2a상 p값 충족 어려워...한국만 p값 따져” 문제는 통계적으로 2a상에서 p값을 충족하기 쉽지 않다는 데 있다. 허 연구원은 “2a상 목적이 탐색적 임상인데, 자금이 부족한 바이오텍의 경우 임상 환자 모집 수가 적다”면서 “경우에 따라 한, 두명 데이터로도 p값이 0.05 이상 되기 쉬워 통계적 유의성을 입증하기 어렵다”고 지적했다. 이어 “2a상 p값 데이터만으로 성공·실패로 보는 것은 적절하지 않다는 판단”이라고 말했다. 2a상에서 p값 충족을 위해 임상 규모를 확대하면 환자 모집에 따른 임상 기간이 길어지는 문제도 발생한다. 허 연구원은 보고서에서 p값을 낮추기 위해선 △집단별 샘플 수 증가 △투약군과 위약군 간 표준편차 감소 △투약군과 위약군 간 차이 증가 등이 필요하다고 분석했다. 이 세 가지 조건을 달성하는 방법은 2a상에서 많은 환자를 대상으로 임상을 실시하는 것뿐이다.  신 이사는 “임상 2a상에서 p값 얘기하는 나라는 대한민국뿐”이라며 “규제기관에선 2a상 놓고 어떤 것도 판단하지 않는다”고 꼬집었다. 즉 미국 식품의약국(FDA), 식약처, 유럽 의약품청(EMA) 등에선 2a상에 대해 성공,실패를 가늠하지 않는 데, 투자시장과 언론에서만 성공·실패를 구분 짓고 있다는 것이다. 임상시험은 1상~3상을 거치면서 단계마다 목표가 다르다. 2a상은 약물 효능과 안전성에 대한 초기 데이터수집에 목적을 두고 있다. 투자시장과 언론이 임상 2a상 p값 실패를 운운하게 된 것은 전문성이 결여된 규제 당국이 논란 발생에 주먹구구식 대응으로 일관했기 때문이다. 한국거래소는 지난 2022년 포괄공시 가이드라인을 발표하면서, 제약·바이오사가 임상시험수탁기관(CRO)로부터 수령한 임상시험 결과보고서(CSR)를 의무공시하도록 했다. 해당 공시엔 반드시 1차 평가지표 통계값(이하 p값)과 통계적 유의성 등을 기재하도록 했다. 국내 실패 낙인 Vs. 해외 우수임상 선정 상황이 이렇다보니 국내에서 실패라는 주홍글씨를 새기고도 해외에선 호평받는 사례도 있다. 압타바이오의 당뇨병성 신증치료제 APX-115는 지난 2020년 유럽 4개국에서 140명의 환자를 대상으로 임상 2a상을 실시했다. 지난 2022년 7월 톱라인(1차지표) 결과를 공개했지만 통계적 유의성을 확보하지 못했다. 당시 압타바이오는 임상 실패에도 불구 성공으로 과대포장했다며 뭇매를 맞았다. 2차 지표였던 중등-중증에서 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR)이 47% 감소했음에도 세간은 무시했다. 더 놀라운 건 같은 해 11월 미국신장학회는 압타바이오 임상 2a상 결과를 ‘올해의 가장 핵심적인 임상연구’(HICT, High-Impact Clinical Trials)로 선정했다는 점이다. 이날 미국신장학회는 3152개의 임상연구 중 단 9개만 HICT에 선정했다. 압타바아오 임상연구는 9개 중 하나였다. 국내 시장과 미국 학계 간의 온도차가 컸단 얘기다. 신 이사는 “미국신장학회 발표 당시 p값 0.05 충족하지 못한 사실을 모두 공개했는데 아무도 신경쓰지 않았다”며 분위기를 전했다. 압타바이오는 APX-115 당뇨병성 신증 적응증 2b상 임상시험계획(IND)을 승인받았다. 1차 지표는 2a상의 결과를 토대로 중등-중등증 당뇨병성 신증 환자를 대상으로 UACR 비율이다.  젬백스 역시 마찬가지 사례다. GV1001의 진행성 핵상마비(PSP) 임상 2a상에서 p값 도출에 실패했다. 일부에선 ‘실패’라며 연구성과를 깎아내렸다. 그럼에도 PSP학회로부터 찬사를 받았다. 이지영 서울특별시 보라매병원 신경과 교수는 “GV1001 PSP 임상 2a상이 실패라고 말하는 사람들은 책임져야 할 것”이라며 “임상에서 건질 데이터가 하나도 없을 때 실패라고 한다. GV1001이 사라지면 PSP 환자들의 유일한 치료 옵션이 사라지는 것”이라고 우려했다. |
* 제약/바이오_2상적인 p-value(해설판) - 메리츠증권 (2019.11.14)
  임상단계에서 무엇을 봐야 하나? 임상데이터에 관심도가 높아진 만큼 각 임상 단계 별 무엇이 중요한지 되새길 필요가 있다. 개발에 성공한 신약을 보면 대조군과 유의성을 나타내는 p-value에 집중해야 한다. 앞서 기 허가된 의약품에서도 효능이 기존 치료제 혹은 위약 대비 뛰어날수록 p-value는 95% 신뢰도의 기준인 0.05에서 낮아지는 경향을 보인다. 표준치료 혹은 위약의 대조군 대비 유의성이 높을수록 p-value는 0.001 혹은 <0.001까지 낮아지는 걸 확인할 수 있다. 임상 1상은 사람에게 안전성 및 독성 여부를 판단하는 단계로 소규모의 시험대상자를 대상으로 진행한다. 1-2명에서 탁월한 효과가 나올 수 있으나 이를 바탕으로 효능을 판단하기엔 2상과 3상에서 거쳐야 할 변수가 너무나 많다. 임상 2상은 효능을 내기 위한 적정용량을 탐색하는 과정으로 PK/PD 그리고 대조군과 비교를 통하여 예비 유효성 평가까지 이뤄지는 단계다. 임상 3상은 임상 2상에서 찾은 적정용량으로 대규모 임상을 통하여 마지막으로 안전성 및 유효성 평가를 하는 단계다. 실패 리스크를 감안 시 파이프라인의 성공을 가늠할 수 있는 첫 단계로 임상 2상의 중간결과를 주목할 필요가 있다.  임상 진행 단계를 가늠해볼 수 있는 2가지 요소로는 시험대상자 등록기간과 치료 기간이다. 임상시험도 연구자(의사) ↔ 시험대상자(환자)로 실제 치료 환경과 동일하다. 약효가 좋다면 선호도 증가로 등록속도가 빨라지며 등록기간이 단축되는 효과가 있다.  작용기전 및 치료 적응증에 따라 연구기간이 상이하기 때문에 1차 유효성 평가 시점 및 총 연구기간을 고려할 필요가 있다. 항암제의 경우 PFS/OS 지표는 항암제의 효능과 치료 차수에 따라 크게 달라질 수 있으나 당뇨, 자가면역질환같이 만성 질환의 경우 대략 48-52주 동안 진행되는 점을 확인해야 한다.  임상 2상에 주목해야 하는 이유는 임상 2상과 임상 3상은 동일한 경향성을 보이기 때문이다. 임상 2상에서 적정용량을 탐색하는 동시에 위약 대비 약효의 유의성을 확인한다. 통계 유의성을 나타내는 p-값에서도 0.05 대비 매우 낮은 값으로 임상 2상에서 대조된다면 임상 3상에서도 유의한 차이를 보일 가능성이 매우 높다. 파이프라인의 시장성을 통한 가치 산정이 필요하지만 임상 2상에서 성공 가능성과 약효를 바탕으로 한 시장성을 가늠할 수 있는 지표는 확인 가능하다. ‘19년 FDA 허가를 받은 IL-23저해제인 건선치료제 애브비/베링거인겔하임의 ‘스카이리지’(성분명: risankizumab)와 편두통 치료제인 테바의 ‘아조비’(성분명:fremanezumab)에서 이와 같은 경향이 확인된다.   이와 같이 임상 2상과 3상 결과 경향성은 동일함을 보인다. 그렇기 때문에 임상 2상 중간결과에서의 예비 평가를 통하여 신약가치를 평가하는 것이 올바른 단계로 판단한다. 임상 3상을 들어가더라도 허가/출시까지는 2-3년 이상을 소요되지만 임상 3상 결과 공개 시점에는 신약가치가 기업에 이미 대부분의 가치가 이미 반영되는 것이 통상적이기 때문이다. ’20년에도 제약/바이오의 주가는 신약개발의 모멘텀에 따라 반응할 것이다. 무분별한 기대감보다는 이제는 실제로 숫자로 임상데이터가 보이는 신약 기대감만이 가치에 반영될 것으로 전망된다. 임상 1상에서 안전성 프로필을 확인하여 임상 2상에 진입하는 파이프라인에 관심이 필요하다. |
* 약으로 살 빼는 시대 - 한국투자증권 (2025.01.17)
| • 인크레틴: 음식 먹었을 때 장에서 분비되는 호르몬으로 GLP1과 GIP 두 종류임. 인슐린 분비를 촉진함(췌장의 β세포에 있는 G-단백질 결합 수용체에 작용). 포도당 농도에 따라 작용하는 특징이 있어 저혈당이 발생하지 않음 • GLP1: Glucagon-like peptide-1, 글루카곤 유사 펩타이드. 글루카곤 분비를 억제하고 인슐린 분비를 촉진. 식욕 억제 작용도 있음 • GIP: Gastric inhibitory polypeptide, 위산 분비 억제 폴리펩타이드. 글루카곤 분비를 촉진하고 인슐린 분비를 촉진. 식욕 조절에 대한 역할은 연구마다 상이 • GCG: Glucagon, 저혈당 상태에서 간의 글리코겐 분해 및 포도당 합성을 촉진. 혈당 상승 • Amylin: 아밀린, 췌장 β세포에서 인슐린과 함께 분비되는 호르몬. 글루카곤 분비를 억제하고 위 배출을 지연시키며 중추신경계 보상 시스템을 억제해 체중 감소를 유도. 단 세포 독성을 유발하고 β세포 사멸을 초래할 수 있음 • R: Receptor의 약자. 수용체를 의미 • A: Agonist의 약자. 작용제를 의미 • ex) GLP1RA: GLP1 수용체(R)에 결합해 활성화(A)시키는 인크레틴 유사체를 뜻함     |
* [인벤티지랩] 새로운 시도가 필요한 이유 - IM증권 (2025.01.07)
| 글로벌 비만치료제 플레이어와 개발 방향 현재 비만치료제 시장의 선두 업체와 후발 주자는 차세대 파이프라인의 구축을 통해 경쟁력 확보를 목표한다. 전반적인 개발방향은 1)체중 감량 효능을 높이고 2)제지방 감소의 부작용 및 내약성을 개선하거나, 3)투약 편의성을 제고하는 시도로 파악되며, 이를 달성하기 위한 방안으로 1)GLP/GIP/GCG의 인크레틴 조합, 2)GLP-1R 이외에 새로운 타겟을 도입 및 3)저분자 화합물 또는 플랫폼 기술을 통한 경구용/장기 지속제형 개발이 대표적이다. 플랫폼 기술의 가치에 우호적인 국내 시장 차세대 비만치료제 개발 경쟁에서 국내 바이오텍은 제형 관련 플랫폼 기술 경쟁력으로 주목을 받는다. 비만/과체중 환자를 대상으로 체중 감량 효능을 확인하는 대규모 임상3상 이외에도, 시장 경쟁력 확보를 위해 심혈관질환 등 동반질환을 갖는 환자 대상의 추가적인 효능 확인이 필요한 적응증의 특징을 고려했을 때, 플랫폼 기술을 제공하고 마일스톤/로열티를 받는 사업모델은 국내 업체들의 효율적이고 현실적인 시장 진입 방안이며 시장의 기대감이 선반영되는 투자 포인트이다. Microsphere의 현위치, 새로운 시도가 필요한 이유 제형 플랫폼 기술은 일반적으로는 달성하기 어려운 약물의 물성을 갖추기 위해 주로 적용된다. 미립구(Microsphere)는 생분해성 고분자에 활성성분이 봉입된 구에서 약물이 서서히 방출되는 대표적인 제형 기술으로, 최초의 약물이 1989년 출시된 만큼 상당히 고전적인 방법이다. 오랜 역사에도 불구하고 상업화된 미립구 약물은 일부 질환 영역을 벗어나지 못하며 소수에 불과한데, 이는 낮은 균일성/ 재현성의 문제로 고품질 양산이 어려운 특성과 낮은 약물 봉입률 등의 단점에서 기인한다. 미립구 제형 개발의 난이도는 국내 바이오텍이 글로벌 제약사와 맺은 주요 계약에도 반영되어, 유의미한 규모의 업프론트 및 마일스톤이 발생할 본계약 이전에 일종의 실현 가능성(feasibility)을 확인하는 단계를 갖는다. 이는 기술을 도입하는 글로벌 빅파마입장에서 미립구 개발의 다양한 리스크를 고려한 결정으로 추정되며, 결국 기존 기술의 문제점을 극복할 수 있는 접근법을 갖추어야 유의미한 규모의 본계약을 이룰 수 있을 전망이다. 우리가 판단한 주요한 기준은 1)생산된 미립구의 균일성, 2)월 1회 이상 간격으로 투약 가능한 PK 프로파일, 3)대량 생산 가능성 및 Tech Transfer의 용이성이다. IVL-DrugFluidic: 개선이 기대되는 포인트 동사의 IVL-DrugFluidic은 미세유체 방식의 플랫폼 기술로, 다중 채널을 사용한다는 점에서 대량생산이 어려운 기존의 단점 극복을 목표로 한다. 현재 3,000개의 채널로 이루어진 고집적 프로세서 개발을 확립하였으며 이를 통해 연간 150만 vial의 미립구 생산이 가능하다. 해당 프로세서는 지름 150mm의 소형 칩에 구현되는데, 이러한 생산 플랫폼은 병렬적인 생산과 파트너사로의 tech transfer가 용이한 장점을 가질 것으로 판단된다. 또한, 스케일업의 차별화와 함께 채널 내 유속 편차를 0.5% 이내로 최적화, 균일성을 극대화하여 해당 플랫폼으로 얻은 미립구는 약물의 과도한 초기 방출없이 원하는 혈중 농도가 유지되는 in vivo PK를 갖는다. 동사의 플랫폼 기술이 갖는 장점을 고려했을 때, 주요한 포인트인 scale up의 리스크를 다소 낮출 수 있을 것으로 추정되며, 파트너사가 원하는 PK 프로파일(1~3개월 추정)의 확보 시 본격적인 계약 논의가 가능할 전망이다. 글로벌 비만치료제 플레이어와 개발 방향 현재 비만치료제 영역의 주요 플레이어는 위고비(Semaglutide)와 젭바운드(Tirzepatide)의 높은 판매량을 통해 시장을 장악하고 있는 노보 노디스크 및 일라이 릴리와 후발주자로써 시장 진입을 목표하는 베링거 잉겔하임(Survodutide, 임상3상), 암젠(Maritide, 임상2상), 바이킹 테라퓨틱스(VK-2735, 임상2상), 로슈(CT-388, 임상2상)으로 구분할 수 있다. 시장을 양분하고 있는 선두 업체는 공장 증설 및 DP 생산 capacity 확보를 통해 높은 수요에 대응하는 한편, 후속 파이프라인 구축 및 asset 확보를 통해 차세대 비만치료제를 준비하며 시장 경쟁력 유지를 목표한다. 투자자들 역시 이러한 후속 포트폴리오의 경쟁력에 주목하며 기출시된 비만치료제의 매출 및 성장성과 함께 이들 기업가치 판단의 주요한 기준으로 삼고 있다. 지난 달 20일 발표된 노보 노디스크의 후속 파이프라인 CagriSema가 시장 기대치인 25%의 체중감량 효능에 도달하지 못하며(-22.7% @68주) 하루만에 약 -20%의 주가 하락을 기록한 것은 이를 단적으로 확인할 수 있는 사례이다. 후발 주자로 시장 진입을 앞둔 업체들 역시 기출시된 비만치료제를 벤치마크로 차별성 확보를 목표한다는 점에서 파이프라인의 개발 방향은 선두 주자들과 전반적으로 유사하며, 1)체중 감량 효능을 높이고 2)제지방 감소의 부작용 및 내약성을 개선하거나, 3)투약 편의성을 제고하는 시도가 주를 이룬다. 이를 달성하기 위한 방안으로 1)GLP/GIP/GCG의 인크레틴 조합, 2)GLP-1R 이외에 새로운 타겟을 도입 및 3)저분자 화합물 또는 플랫폼 기술을 통한 경구용/장기 지속 제형 개발을 확인할 수 있다.   플랫폼 기술의 가치에 우호적인 국내 시장 이러한 차세대 비만치료제 개발 경쟁에서 국내 바이오텍은 제형 관련 플랫폼 기술로 주목을 받는다. 상업화 또는 후기 임상단계에 진입한 글로벌 제약사의 제품에 유연하게 적용할 수 있는 미립구(microsphere) 기술의 장점을 바탕으로 펩트론(087010), 인벤티지랩(389470)은 각각 일라이 릴리 및 베링거 잉겔하임과 기술평가/공동개발 계약을 체결하였으며, 경구용 펩타이드 전달 기술을 갖춘 디앤디파마텍(347850)은 파트너사 Metsera의 자금력 및 공격적인 임상 진행으로 신속한 파이프라인 개발을 기대할 수 있다. 비만/과체중 환자를 대상으로 체중 감량 효능을 확인하는 대규모 임상3상 이외에도, 시장 경쟁력 확보를 위해 당뇨, 심혈관질환 등 동반질환을 갖는 환자 대상의 추가적인 효능 확인이 필요한 적응증의 특징을 고려했을 때, 플랫폼 기술을 제공하고 마일스톤/로열티를 받는 사업모델은 국내 업체들의 효율적이고 현실적인 시장 진입 방안이며 명확한 투자 포인트이다. 한편, 암젠과 바이킹 테라퓨틱스는 별도의 제형변경 기술없이 4주 이상의 투약 간격을 목표하고 있다. 긴 반감기를 갖는 항체의 특성을 활용한 암젠의 MariTide 이외에도, 바이킹 테라퓨틱스는 지난 ObesityWeek2024에서 리드 파이프라인 VK-2735의 마지막 투약 후 효능 지속 결과를 공개하며 한 달 이상의 투여 간격에 대한 가능성을 시사한 바 있다. 노보 노디스크 역시 자체 파이프라인의 개발 중단 이후에도 장기지속 제형에 대한 관심을 드러내며 지난 11월 관련 플랫폼 기술을 갖춘 Ascendis Pharma와 기술 도입 계약을 체결했다. Ascendis Pharma의 TranCon 플랫폼은 약물의 반감기를 연장하는 전달체(Carrier)를 활성 성분에 링커로 연결한 일종의 prodrug 기술이다. Ascendis는 이를 성장 호르몬과 부갑상선 호르몬, CNP 등에 적용하여 2건의 FDA 승인 내분비질환 치료제를 보유하고 있으며, 이 외에도 높은 Cmax가 부작용으로 이어지는 IL-2β/γ으로 연구 영역을 확장한 바 있다. 1)플랫폼 기술의 개발, 2)해당 기술이 적용된 파이프라인 구축 및 3)자체 신약 승인으로 이어지는 바이오텍의 성장 경로에서 상이한 단계에 위치한 기업은 각자 주가의 driver 또한 다르다. 초기 플랫폼 기술의 L/O에 집중하는 국내 기업은 기술이전 대상 및 품목에 주목하여 시장의 기대감이 선반영되는 한편, 상업화된 제품을 보유한 Ascendis Pharma의 주가는 실적 및 후기 임상 결과에 따라 움직인다. 실제로, 23년 9월 TransCon 기술의 GLP-1 적용 가능성을 확인한 데이터 공개와 작년 11월 노보 노디스크와의 계약이 Ascendis의 주가 및 기업가치에 미치는 영향은 미미함을 확인할 수 있다.   Microsphere의 현위치, 새로운 시도가 필요한 이유 제형 플랫폼 기술은 일반적으로는 달성하기 어려운 약물의 물성을 갖추기 위해 주로 적용된다. 대표적으로, 난용성 약물의 제형화 또는 밀도 높은 고용량 loading이 가능하여 장기지속제형(Long Acting Injectables, LAI)이나 항체의 피하주사(SC) 제형 개발에 적용되는 사례를 확인할 수 있다. 미립구(Microsphere)는 PLGA 등 생분해성 고분자에 활성성분이 봉입된 구(sphere)에서 약물이 서서히 방출되는 대표적인 제형 기술으로, 최초의 약물 Lupron Depot(Takeda, 전립선 암 치료제)가 1989년 출시된 만큼 상당히 고전적인 방법이다. 오랜 역사에도 불구하고 상업화된 미립구 약물은 일부 질환 영역을 벗어나지 못하며 소수에 불과한데, 이는 낮은 균일성/재현성의 문제로 고품질 양산이 어려운 특성과 낮은 약물 봉입률 등의 단점에서 기인한다. 실제로, Risperidal Consta(2003), Vivitrol(2006)을 출시하며 미립구 분야를 선도하던 Alkermes는 근래에 높은 약물 loading이 가능한 결정 현탁(Crystalline suspension) 기술을 주로 사용 중이다. Takeda는 Lupron Depot의 유일한 생산처로써 과거 FDA의 실사 과정에서 cGMP 부적격 통보를 받은 후 시장의 공급부족을 야기한 바 있으며, 월 1회 성장호르몬 Nutropin Depot이 높은 생산 난이도 및 비용의 이유로 시판 중단된 사례는 미립구 생산의 어려움을 시사한다. 이러한 미립구 제형 개발의 난이도는 국내 바이오텍이 글로벌 제약사와 맺은 계약에도 반영되어 있는 듯하다. 일반적인 기술이전 계약과는 다르게 펩트론과 인벤티지랩은 유의미한 규모의 업프론트 및 마일스톤이 발생할 본계약 이전에 일종의 실현 가능성(feasibility)을 확인하는 단계에 진입한 상태이다. 이는 기술을 도입하는 글로벌 빅파마 입장에서 미립구 개발의 다양한 리스크를 고려한 결정으로 추정되며, 결국 기존 기술의 문제점을 극복할 수 있는 접근법을 갖추어야 유의미한 규모의 계약이 가능할 전망이다. 우리가 판단한 주요한 지표 및 기준은 1)생산된 미립구의 균일성, 2)월 1회 이상 간격으로 투약 가능한 PK 프로파일, 3)대량 생산 가능성 및 Tech Transfer의 용이성이며, 앞서 살펴본 대로 시장은 본계약에 대한 기대감을 선반영할 전망이다.  IVL-DrugFluidic: 개선이 기대되는 포인트 전통적인 미립구의 생산은 섞이지 않는 두 액체를 혼합 후 교반하여 생성되는 현탁액(emulsion)에서 고체상을 분리, 건조하는 방법으로 이루어진다. 이러한 방법은 공정이 간단한 장점이 있지만, 균일하지 않은 미립구의 크기 및 형태 등의 문제점을 갖는다. 특히, 생산된 미립구 품질의 편차는 체내에 투입 후의 분해과정에서 약물이 초기에 과도하게 방출되는 문제(initial burst)로 이어질 수 있다. 이를 해결할 수 있는 차세대 생산 방법으로 분무건조(spray drying) 및 미세유체(microfluidics)의 기술이 주로 적용되는데, 각 방법은 생산 수율과 미립구의 균일성 사이에서 타협이 발생하는 것이 일반적이다. 활성물질과 고분자가 혼합된 액체상을 열매체 중에서 건조하여 고체를 형성하는 분무 건조 방법은 수율이 높지만 균질한 크기의 미립구 생성이 어렵다. 반면, 미세한 관에서 유기상/수상의 유속을 조절하여 미립구를 합성하는 미세유체 기술은 집적도의 향상을 통한 대량생산이 어려운 단점을 갖는다. 즉, 각 기술을 적용하여 플랫폼을 개발하는 업체는 해당 한계를 극복하기 위한 각자의 기술력을 갖추는 것이 주요한 투자 포인트가 된다.  인벤티지랩의 IVL-DrugFluidic은 미세유체 방식의 플랫폼 기술로, 다중 채널을 사용한다는 점에서 대량생산이 어려운 기존 단점의 극복을 목표로 한다. 동사는 현재 3,000개의 채널로 이루어진 고집적 프로세서 개발을 확립하였으며 이를 통해 연간 150만 vial의 미립구 생산이 가능하다. 해당 프로세서는 지름 150mm의 소형 칩에 구현되는데, 이러한 생산 플랫폼은 병렬적인 생산과 파트너사로의 tech transfer가 용이한 장점을 가질 것으로 판단된다. 실제로, 동사는 유럽 소재 글로벌 동물치료제 파트너사와 제조 플랫폼을 이전하는 계약을 추진하고 있으며 이는 선진 GMP 수준에 맞는 생산 능력을 입증하는 의미에서 유의미한 마일스톤이 될 전망이다. 동사의 생산 플랫폼은 스케일업의 차별화와 함께 높은 균일성을 갖는 기존 장점의 극대화를 목표한다. 다중 채널을 사용하는 고집적 프로세서의 경우, 각 채널에 흐르는 유속을 일정하고 균일하게 유지하는 것이 높은 품질의 미립구 합성에 중요한 요소이다. 동사의 플랫폼은 균일한 유속을 위한 main inlet 위치 조정 및 저항 채널의 설치를 통해 유속 편차를 0.5% 이내로 최적화 한 바 있다. 해당 결과로 얻은 미립구는 전통적인 batch method 뿐만 아니라, 최적화 이전의 미세유체방법보다도 균일한 크기 분포를 가지며 이는 약물의 과도한 초기 방출없이 원하는 혈중 농도가 유지되는 in vivo PK 결과로 이어진다. 독일 제약사 베링거 잉겔하임과의 공동개발 계약에서 동사의 역할은 플랫폼 기술을 적용하여 최적화된 비임상 후보제형을 전달하는 것이다. 동사의 플랫폼 기술이 갖는 장점을 고려했을 때, 주요한 포인트인 scale up의 리스크를 다소 낮출 수 있을 것으로 추정되며, 파트너사가 원하는 PK 프로파일(1~3개월 추정)의 확보 시 본격적인 계약 논의가 가능할 전망이다.    |
* JPM 컨퍼런스와 호실적에 주목 - 미래에셋증권 (2024.01.06)
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* 2025년 주목할 만한 바이오 3선 - 삼성증권 (2024.12.27)
    -> 머크는 비펩타이드(합성의약품) 방식인데 잘못 기재한 듯 |
* 글로벌 제약/바이오 이슈 브리프 2025년 일정 미리보기 - LS증권 (2024.12.18)
   Novo Nordisk와 Eli Lilly는 GLP-1 계열 약물의 적응증 확장에 적극적으로 나서고 있다. GLP-1은 이미 당뇨, 비만 치료를 넘어 심혈관계 질환과 신장 질환, MASH와 같은 간질환 영역에서도 임상적으로 유의미한 효능을 입증한 바 있다. 특히 Novo Nordisk는 Semaglutide를 알츠하이머 치료제로 개발하기 위한 임상시험 Evoke를 진행 중이다. Evoke의 Primary Completion 일정은 2025년 9월로 예상된다.  |
* 비만 치료제 현황 리포트: GLP-1 - 다올투자증권 (2024.12.13)
| 노보노디스크 VS. 일라이 릴리. 승자는? 12/4 일라이 릴리의 젭바운드(Zepbound; 성분명: Tirzepatide)와 노보노디스크의 위고비(Wegovy; 성분명: Semaglutide)의 비교 임상3b상(SURMOUNT-5) 탑라인 결과가 발표되었다. 당뇨병이 없는 비만/과체중 환자 751명 대상으로 진행되었으며 약물 투여 72주차에 젭바운드 투여군은 20.2%의 평균 체중 감소를 보인 반면 위고비 투여군은 13.7%의 체중 감소를 나타냈다 안전성 데이터는 두 약물 모두 경미한 위장관 증상이 가장 많이 보고 되면서 이전 임상과 유사한 수준으로 나타났다 젭바운드가 위고비 대비 약 4 7 % 의 높은 체중 감소 효과를 나타내면서 젭바운드의 우수성이 입증되었다 젭바운드는 위고비 대비 늦은 출시에도 불구하고 가파른 처방 확대를 보이고 있으며 Evaluate Pferma에 따르면 2027년에 젭바운드가 위고비의 매출을 넘어설 것으로 전망된다. 노보노디스크는 카그리세마(Cagrisema)로 젭바운드의 질주를 막을 계획이다. 카그리세마는 GLP-1 수용체 작용제 세마글루타이드(Semaglutide)와 포만감을 모방해 식욕을 억제해주는 Amylin 유사체 카그릴린타이드(Cagrilintide)를 결합한 복합제이다. 카그리세마는 GLP-1 의 식욕 억제 및 포만감 효과와 Amylin 유사체의 지방 선택적 대사 촉진 효과가 결합해 체중 감소 시 지방 조직 소모를 우선적으로 유도해준다 이에 따라 GLP-1 RA 대비 근육 손실이 상대적으로 적은 편이다 연내 비만/과체중 환자 대상 임상3상(REDEFINE 1) 데이터를 발표하고 2025년 상반기에 제2형 당뇨병이 있는 비만/과체중 환자 대상 임상3상(REDEFINE 2) 데이터를 발표할 계획이다. 또한 일라이 릴리의 터제파타이드(Ti rzepatid e)와 직접 비교하는 임상도 진행되고 있다 임상2상에서 카그리세마 투여군은 32주차에 평균 체중 감소 15.6%(vs. 세마글루타이드 단독군 체중 감소 -5.1%, 카그릴린타이드 단독군 -8.1%)을 기록한 바 있다. 임상3상에서 긍정적인 결과 도출 시 새로운 비만 치료 옵션으로 떠오를 전망이다.   1개월 제형 개발은 ing.. 암젠의 1개월 장기지속형 GIP/GLP-1 이중작용제 마리타이드（AMG133; 성분명: maridebart ca打aglutide）는 GLP-1 수용체를 활성화하고 GIP 수용체를 억제하는 이중 특이성 분자이다 GIP를 억제함으로써 지방 축적을 줄이고 GLP-1 활성화로 식욕 억제 및 체중 감소 효과를 극대화시킬 수 있다. 마리 타이드는 GIP 수용체를 차단하는 단일클론항체에 GLP-1 수용체를 활성화시 켜주는 펩타이드를 붙인 구조로 되어있어 긴 반감기를 확보했다 최근 발표된 비만/과체중 환자 대상 임 상 2 상 탑 라 인 결 과 에 따 르 면 5 2 주 차 최 대 2 0 % 의 평균 체중 감소 효과를 확인했다. 모든 용 량 군 에 서 유 의 미 한 체 중 감 소 가 확 인 되 었 으 며 특 히 2 8 0 m g 군 에 서 가 장 체 중 감 소 효 과 가 나타났다. 제2형 당뇨병이 있는 비만/과체중 환자 대상에서는 최대 17%의 평균 체중 감소 효과를 기록했다 안전성에서는 경미한 수준의 위장관 부작용이 나타났으며 용량 증량군에서 부작용으로 인한 중단율은 11%였다 유효성으로만 봤을 때 위고비와 접바운드 대비 높은 체중 감소 효과를 보였지만 현재 개발되고 있는 새로운 치료제 레타트루타이드（일라이 릴리; 48주차 체중 감소 - 24.2%）와 서보두타이드（베링거인겔하임; 46주차 체중 감소 -18.7%） 대비해서는 아쉬운 결과였다. 현재 진행 중인 임상2상 Part 2를 통해 52주 이후 지속적인 체중 감소 여부，덜 빈번한 투여 혹은 낮은 용량에서의 체중 유지 여부，중단 후 체중 감소 지속성 등이 평가될 예정이다 마리타이드는 한 달에 한 번 투여해도 된다는 점에서 편리성에 이점이 있으나 효능에 대해서는 추가적인 연구 결과가 필요할 전망이다.     |
* 올해 피날레인 카그리세마를 기다리며, 비만치료제 임상 동향 정리 (2024.12.06)
| 일라이 릴리, 위고비와 직접 비교하며 젭바운드의 우수성 재확인 미국 현지시간 12월 4일 Eli Lilly는 보도자료를 통해 젭바운드®(Zepbound; tirzepatide)와 위고비®(Wegovy; Semaglutide)의 직접 비교 임상 3b상 SURMOUNT-5(오픈라벨 임상)의 결과를 공개했다. 젭바운드는 위고비 대비 47% 더 많은 체중을 감소시켰고, 평균적으로 비만환자에게서 -20.2%(vs 위고비 -13.7%)의 체중 감소를 확인했다. 또한 72주차에 25% 이상 체중이 감소한 환자의 비율이 젭바운드는 31.6%(vs 위고비 16.1%)로 고도비만 환자에게서 25%이상의 체중감량 비중도 높게 확인되었다. 안전성은 기존 결과와 유사한 것으로 확인되었으며, 기존의 결과는 이전의 연구에서 확인되었든 두 약물 모두 유사한 위장관계 부작용을 보이고 있다. 젭바운드의 판정승, 하지만 노보노디스크에겐 아밀린이 남아있다 먼저 승인된 위고비와 젭바운드의 경쟁에서는 젭바운드가 약효상 우위를 확인했다. 노보노디스크는 젭바운드와의 경쟁을 위해 바로 아밀린 작용제인 카그리린티드(Cagrilintide)와 위고비를 병용하는 카그리세마(CagriSema)의 임상 3상을 직접비교(헤드-투-헤드)로 개시했으며 (REDEFINE 4), 72주 투약 후 체중 감소 결과를 확인하기 때문에 임상 결과는 2025년 중순에 확인할 수 있을 것으로 예상된다. 하지만 미리 카그리세마의 단독임상 3상인 REDEFINE1의 결과는 24년 4분기에 확인할 수 있을 것으로 보이며, 3주 남은 4분기 비만치료제의 또 한 번의 이벤트가 될 것으로 기대되고 있다. 핵심은 20% 이상의 체중감소가 될것으로 분석된다. CagriSema는 임상 2상에서 20주차에 17.1%의 체중 감소를 확인했다.  미묘했던 암젠 Maritide, 안전성/유효성 밸런스로 Best-In-Class로 나아가는 바이킹 VK2735 그렇다면 경쟁자들의 결과는 어떨까? 먼저 암젠이 개발하고 있는 마리타이드(Maritide)를 확인하자. Maritide는 GIP 수용체(GIPR)을 억제하는 항체에 GLP-1을 결합시킨 항체-펩타이드 의약품이다. 항체가 GLP-1 펩타이드를 장기지속형으로 유지시켜 1개월에 1회 투약하는 약물로 개발되고 있다. 11월 26일 발표된 임상은 임상 2상으로, 2형 당뇨를 동반한 비만환자와 2형 당뇨가 없는 비만환자 2개 그룹으로 나눠 52주간 총 592명의 환자에게 투약해 결과를 확인했다. 당뇨가 없는 비만환자에서, 마리타이드는 280mg에서 최대 20%의 체중 감량을 확인했으며, 유지구간(Plateau)는 확인되지 않았다. 플라시보 대비로 환산 시 17.5%의 체중 감량을 확인했다. 하지만 몇 가지 문제로 마리타이드가 현재 시장 점유율을 높인다는 확신을 갖기는 어렵다. 첫 번째로, 용량이 더 높은 420mg에서는 체중감소가 오히려 더 적게 발생했다(17.5%). 당뇨가 있는 환자들에게서는 420mg에서 17%로 더 높은 감량을 확인했으나, 당뇨병을 보유한 비만환자는 약 전체 비만환자의 10%이기 때문에 유의미한 결과로 보기 어렵다. 당색소 개선도 2%에 그쳤으며, 안전성의 경우 중단율은 10%미만이었으나 50%, 20%의 환자가 구토와 어지럼증을 부작용으로 호소했다. 결국 현재까지의 결과로는 허가를 위해 젭바운드와의 직접비교가 불가피 할 것으로 예상되며, 새롭게 개발되고 있는 카그리세 마나 레타트루타이드와의 경쟁에서 우위를 점하는 데이터는 아닌 것으로 분석된다.  Viking Therapeutics의 GLP-1/GIP 이중작용 비만치료제 VK2735는 Obesity Week 2024 학회에서 임상 2a상 VENTURE임상의 결과를 공개했다. 13주간의 투약 임상 결과에서 VK2735 15mg은 14.7%(플라시보 보정 13.1%)의 체중 감량을 확인했고, 투약환자중의 88%가 10%이상의 체중 감량을 나타냈다. 강점은 안전성이다. 어지럼증 환자는 중증이 20%, 구토는 29%였으며, 이는 기존의 비만치료제에 비해 상당히 개선된 안전성이었다. 또한 대부분의 부작용은 투약이 시작된 첫 주에 발생했으며, 첫 주 이후 투약기간 동안은 발생빈도가 많지 않았다. 마지막으로 PK결과 분석을 통해 VK2735는 1개월 제형으로 변경도 가능할 것으로 예상하고 있다.  경구용 제형으로 개발되는 VK2735-Oral의 결과도 동시에 공개되었으며, 가장 높은 용량인 100mg의 투약 결과에서 28일 투약 결과 8.2%의 체중감량을 확인했고 (플라시보 보정 6.8%), 고농도임에도 구토 11%, 무기력증의 경우 경증으로만 67%가 경험하며 뛰어난 안전성이 확인되었다. 주사제형 VK2735가 15mg 투약되었을 때 1개월 체중감량은 약 6%였기에 유사한 체중감량이 확인된 것으로 판단되며, 경구제형의 생체이용률은 약 13~18%사이가 되는 것으로 분석된다. 노보노디스크에서 경구제용으로 개발되는 아미크레틴이 12주차에 13.1%, 4주차에 5% 체중감소를 했던 것을 기반으로 볼 때 유효성 결과는 더 긴 기간으로 확인되어야 할 것으로 보인다. EASD 2024에서 공개된 베링거 잉겔하임과 로슈의 비만치료제 마지막으로 베링거 잉겔하임의 서보두타이드(survodutide)와 로슈의 CT-388은 모두 유럽 당뇨연구학회(EASD)에서 9월 마지막으로 데이터를 발표했다. 서보두타이드는 과체중이거나 비만인 환자를 대상으로 한 임상 2상 결과를 발표했고, 4.8mg의 투약에서 46주에 18.7%의 체중 감량을 확인했다. 다만 부작용이 위장관계 26%, 구토 35%, 투약중단 29%로 개선된 결과를 확인하지는 못했다. 로슈의 CT-388은 22mg의 24주 투약 결과에서 18.9%의 체중 감량을 확인했으며, 부작용은 마찬가지로 12주 이후 구토 33% 등으로 크게 개선되지는 못했다.  2024년 마지막 이벤트로 카그리세마 데이터로 비만경쟁은 가속화 전망 현재까지 공개된 비만치료제들 중 2024년 데이터 발표가 남아있는 약물은 노보노디스크의 복합제 카그리세마로 12월 내 임상 공개를 앞두고 있다. 카그리세마 발표는 1. 아밀린의 실질적인 약효/안전성 2. 비만치료제 시장에서 복합제/또는 병용 약물이 시장에 얼마나 영향과 매출을 일으킬 수 있을지에 대한 재평가. 두 가지 관전포인트가 있다. 결론적으로는 비만치료제 시장 경쟁을 확대시키는 약물이 될 것으로 전망되며, 카그리세마의 데이터는 2025년 비만치료제 바이오텍들의 투자나 M&A에도 영향을 끼칠 것으로 전망된다.   |
* 연말, 제약/바이오 주가는 대부분 상승 - 미래에셋증권 (2024.12.02)
| 암젠 MariTide 임상2상 발표 암젠은 비만 및 과체중 환자를 대상으로 비만 치료제 후보물질 MariTide(AMG-133)의 임상2상 탑라인 데이터를 발표했다. 항체-펩타이드 접합체 MariTide는 월 1회 혹은 그보다 적은 빈도로 피하주사(SC) 형태로 투여된다. 52주간 진행된 임상2상 연구에 따르면, 420mg 최고 용량 MariTide 투여 후 2형 당뇨병이 없는 비만 혹은 과체중 환자에서 평균 체중이 최대 약 -20% 감소했으며, 2형 당뇨병이 있는 비만 혹은 과체중 환자의 경우에도 최대 약 -17%의 체중 감소율이 나타났다. 또한, 2형 당뇨병 환자에서 평균 HbA1c(당화혈색소) 수치는 최대 -2.2% 감소했다. 두 환자군 모두에서 체중 감소가 정점에 도달하지 않았다는 점에서, 52주 이후에도 체중이 더 감소할 가능성을 보였다. 혈압, 중성지방 등의 심혈관 대사 지표에서도 MariTide는 위약 대비 상당한 개선 효과를 나타냈다. 가장 흔한 부작용은 위장관(GI) 관련 증상이었으며 대부분 경미하고 일시적인 수준에서 발생했다. 용량 조절군에서 부작용으로 인한 임상 중단 비율은 11%, GI 관련 이상반응으로 인한 중단율은 8% 미만이었다. 암젠은 52주 동안의 체중 감소 효과를 평가한 이번 임상2상 Part1의 상세 데이터를 향후 의학 컨퍼런스를 통해 발표할 예정이다. 현재 52주 이후의 지속성을 평가하는 Part 2 연구가 진행 중이며, 암젠은 임상3상(MARITIME)을 시작할 계획이라고 밝혔다. 다만, 이번 임상 데이터는 업계의 기대치에 미치지 못한 것으로 나타났다. 현재 SC 제형에서 가장 높은 체중 감량을 기록한 비만 치료제는 릴리의 Retatrutide로, 주 1회 투여에서 최대 -24.2%의 체중 감소율을 기록했다. MariTide는 투여 빈도를 월 1회 이하로 줄였음에도 불구하고, 최대 -20%의 체중 감소에 그쳐 감량 효과 면에서 Retatrutide에 비해 낮은 감소율을 보였다. 그러나 암젠은 MariTide에 대해 심혈관 대사 지표의 유의미한 개선, HbA1c의 감소, 높은 내약성을 강점으로 장기 치료제로서의 가능성을 부각시켰다.     |
* 2025년이 오기 전, 유망 R&D 영역 찾기 - NH투자증권 (2024.11.26)
| II. 비만 치료제 차세대 트렌드(유지요법) 1)비만 유지요법 경쟁: 장기 지속형 vs 경구용 글로벌 비만 시장 규모는 2030년 중반 약 100~150조원까지 성장이 예상된다. 향후 비만 치료제 차세대 트렌드는 세 가지로 요약 가능하다. 1)체중 감소 극대화(Induction), 2)장기 지속형/경구용(Maintenance), 3)근육 유지/강화(Muscle) 초기 체중 감량 극대화(Induction) 단계는 젭바운드(-20%, 72주차)가 기준이 될 것으로 예상되며 현재 임상1상 이후의 Best In Class 후보 약물은 5개로 압축된다(VK2735(바이킹), maritide(암젠), retatrutide(일라이 릴리), CT-388(로슈), Cagrisema(노보 노디스크). 초기 체중 감소 유도는 약 1년 정도 처방, 약물 중단 시 요요현상 탓에 이후 유지 요법(maintenance)이 필요할 것으로 예상한다. 현재 유지요법 목적의 비만 신약은 출시되지 않았으며 향후 2~3년 이후부터 출시 예정이다. 유지요법은 크게 장기 지속형(월 1회 투여)와 경구용으로 구분 가능하다. 두 방식의 장기적인 점유율 차이는 현 시점에서 예상하기 어려우나, 일라이 릴리와 화이자는 전체 비만 치료제 내 경구용의 잠재 시장 점유율을 약 20~30%로 제시한 바가 있다. 또한, Viking Therapeutics의 VK2735 파이프라인은 경구용과 장기 지속형으로 모두 개발 중이며, 현지에서는 경구용에 대한 관심이 더 높은 상황이다.  경구용 비만 치료제로 들어가기 전에, 장기지속형 치료제에 대한 글로벌 상황에 대해 간단하게 짚고 넘어가고자 한다. 장기지속형은 초기 유도 요법 보다는 유지 요법에 적합한데, 리얼 월드에서 한달 제형은 약물 용량 조절(titration) 하기가 쉽지 않기 때문이다. 장기 지속형 중 가장 앞선 리드 파이프라인은 암젠의 Maritide(GLP-1/GIP)로 3상 진입 단계이다. 항체 기반이기 때문에 반감기가 높아 1달 제형 가능하나, 항체 기반으로 면역원성 가능성 높다. 또한, 최근 골밀도 감소 우려(최고 용량 420mg, 12주차 골밀도 -4% 감소)가 제기되기도 하였다. 노보 노디스크는 11월 4일 Ascendis와 위고비 한달 제형 개발 파트너십(TransCon)을 체결하였다. Ascendis는 계약 이후에도 특별한 주가 상승이 관측되지 않았는데, 이는 생각보다 높지 않은 계약 규모 탓으로 추정한다. 최대 마일스톤 2.9억달러(계약금 1억달러) 및 로열티(최대 미드 싱글 디짓)로, 향후 추가 개발 타깃 당 마일스톤 0.8억달러이 며 새로운 파이프라인은 조금 더 낮은 로열티율이었다. 참고로 노보 노디스크는 2025년 IND 신청 및 505b2 절차 통해 1상 승인 시 바로 3상으로 넘어갈 것으로 예상한다. 참고로 Ascendis는 장기 지속형 GLP-1/GIP 개발했으나 지난 8월에 데이터가 별로여서 중단. 다만 이미 TransCon을 통해 호르몬 대체 치료제 Yovipath와 롱액팅 호르몬 치료제 Skytrofa를 보유 중이다.  |
* 체중관리는 평생 숙제! - BNK투자증권 (2024.11.19)
| 삭센다의 성분명인 리라글루타이드는 인간 GLP-1의 20번째 아미노산인 라이신(Lys)에 글루탐산(Glu)을 이용하여 C-16 지방산 (팔미트산: palmitic acit)을 부착하였다. 또한 28번째 아미노산인 라이신은 아르기닌(Arg)로 치환되어 있다. 팔미트산은 포화 지방산인데 혈중 알부민과 결합하여 DDP-4에 의한 분해를 저해하여 반감기를 늘릴 수 있는데 기존 반감기 2분에서 13시간까지 늘렸다. 그리고 28번째 아미노산 라이신이 아르기닌으로 치환되면서 물질의 안정성을 보다 늘렸다. 리라글루타이드의 반감기가 13시간이기 때문에 매일 주사해야 한다는 번거러움이 있는 반면, 세마글루타이드는 오젬픽과 위고비의 제품명으로 판매되는데 1주1회 제형으로 리라글루타이드보다 반감기가 더 길다. 리라글루타이드와 세미글루타이드를 비교해보면 알라닌이 Aib(2-aminoisobutyric acid)로 치환되었고 20번째 아미노산 라이신에는 팔미트산 대신 친수성 연결고리(Spacer)를 이용하여 C-18 지방산을 연결하였다. Aib는 비천연아미노산으로 DDP-4에 의한 분해로부터 더욱 안정성 있게 회피할 수 있고 C-18 지방산은 알부민과의 결합이 더욱 강하고 신장 배출도 감소시켜 혈중 반감기를 1주일까지 늘릴 수 있다. 따라서 보다 더 긴 반감기로 인해 위고비는 삭센다 대비 투약 편의성이 더욱 좋아졌다.  일라이 릴리 마운자로와 젭바운드의 성분명인 터제파타이드는 이중 유사체로 세마글루타이드가 GLP-1 하나인 반면, 터제파타이드는 GLP-1과 GIP의 이중 작용을 한다. GIP(Gastric inhibitory polypeptide)는 십이지장과 소장에서 분비되는 42개의 아미노산으로 이루어진 호르몬인데 체내에서 인슐린 분비를 촉진하며 위산 분비를 억제하고 위장 운동을 억제하기도 한다. 터제파타이드의 구조를 보면 두번째 아미노산에는 세마글루타이드와 동일하게 Aib가 있고 20번째 아미노산에는 C-20 지방산이 연결되어 있다. 다만, 아미노산 개수가 세마글루타이드는 총 31개인 반면, 터제파타이드는 총 39개이다. 그 이유는 GLP-1, GIP, 초창기 GLP1 유사체인 Extendin-4의 아미노산이 섞여있기 때문이다.  위고비와 젭바운드의 치열한 경쟁 2014년 12월 노보 노디스크의 삭센다가 미국 FDA로부터 비만 보조치료제로 허가를 받았고 2015년 3월에는 유럽에서 허가를 획득하였다. 국내에서는 2017년 7월에 허가되었다. 삭센다의 대규모 임상인 SCALE을 살펴보면 10명 중 6명은 5% 이상 체중이 감소한 결과를 나타내었다. SCALE 임상은 당뇨병이 없으면서 체질량지수 30kg/m² 이상이거나 고지혈증 또는 고혈압이 있으면서 체질량지수 27kg/m²이상인 환자 3,731명이 참여하여 1년간 시행한 임상이다. 임상결과 5% 이상 체중감량 달성률은 63.2%를 기록, 이는 대조군의 27.1%보다 훨씬 높은 수치였다. 10% 이상 체중감량 달성률은 33.1%로 위약의 10.6%대비 3배 이상 높았다. 따라서 글로벌 첫번째 GLP-1 계열 비만치료제는 기존 중추신경계 약물보다 효능은 좋으면서 부작용이 적은 약물로 부각되기 시작하였다. 이로 인해 출시 다음해인 2015년 연간 매출액은 907억원을 기록, 이후 급성장하며 2022년 매출액 1.3조원을 기록하며 노보 노디스크의 시가총액을 끌어올렸다. 하지만 이후 위고비를 출시하며 노보 노디스크의 시가총액은 더욱 상승, 현시점 475.3조원을 기록 중이다.  노보노디스크는 삭센다 이후 위고비를 2021년 6월 미국에 처음 출시하였다. 위고비 이전에 오젬픽이라는 제품명으로 주1회 제형, 세마글루타이드 성분의 당뇨병 치료제를 2017년에 미국 FDA로부터 승인을 받았다. 위고비는 BMI가 30kg/m²이상이거나 BMI 27 ~ 30kg/m² 사이에 있으면서 비만관련 동반 질환이 하나 이상인 비만환자 대상으로 임상3상을 진행한 결과 주1회 68주 투여했을 때 체중을 평균 14.9% 감량한다는 임상결과를 발표, 이는 삭센다의 56주 투여시 약 7.5%의 체중감량 대비 더 높은 수치이다. 용량은 0.25mg부터 시작하여 0.25/0.5/1.0/1.7/2.4로 4주 간격으로 점진적으로 늘려 최대 2.4mg까지 증량하였다. 주요 부작용으로는 두통, 구토, 설사, 변비, 메스꺼움, 복통, 피로, 어지럼증, 미각 장애, 위염, 소화불량 등이었다.  일라이 릴리가 개발한 젭바운드는 GLP-1/GIP의 이중 작용제로써 처음으로 비만치료제로 2023년 11월에 미국 FDA 허가를 획득하였다. 젭바운드의 임상3상은 SURMOUNT-1, SURMOUNT-2로 진행되었다. SURMOUNT-1에서는 BMI 30kg/m²이상으로 비만하거나 27kg/m²이상이면서 체중 관련 동반질환이 하나 이상 있는 과체중 성인 2,539명을 대상으로 연구하였다. 그 결과 젭바운드 투약 환자군의 72주차 체중 5% 이상 감소율은 5mg군 15.0%, 10mg군 19.5%, 15mg군 20.9%로 젭바운트 투약 시 15% 이상의 체중감소 효과가 나타났다. SURMOUNT-2에서는 비만을 동반한 당뇨병 환자 938명을 대상으로 진행, 젭바운드 10mg과 15mg군에서는 치료 72주차에 각각 12.8%, 14.7%의 체중 감량이 있었다. 결론적으로 승인된 최고 용량에서 평균적으로 12%~19%의 체중감량이 나타냈다. 이는 위고비의 감량 효과 보다 높은 수치이며 가격은 후발주자로써 위고비(한달 1,350달러)보다 20% 낮은 약 1,060달러로 책정되었다. 하지만 젭바운드는 효과가 높은 만큼 부작용에 대한 주의가 필요한데 FDA는 젭바운드를 승인하면서 중증 위장 질환에 대한 안전 경고를 약물 라벨에 추가하도록 권고한 반면, 위고비에는 이 경고가 없다. 일라이 릴리의 주가는 젭바운드 출시 이후 주가상승세가 크게 부각되었는데 현시점 시가총액은 988.8조원으로 글로벌 제약사 중에서 1위를 기록하고 있다.  II. 다방면으로 개발이 진행 중인 ‘GLP-1’ 치료제 다양한 적응증으로의 확장 연구 진행 중 GLP-1은 제2형 당뇨를 넘어 비만치료제뿐만 아니라 심혈관계 질환, 뇌졸중 예방, 치매 치료제 등 다양한 적응증으로의 확장에 대한 가능성을 비치면서 GLP-1 성분에 대한 연구가 진행되고 있다. 단순하게 살을 빼는 것뿐만 아니라 심혈관질환, 치매, 수면 무호흡증 등에 대한 개선에도 효과가 있다는 연구 결과가 나오고 있다. 이에 따라 GLP-1의 적응증 확장에 대한 가능성에 주목받고 있다. 우선 위고비가 SELECT 임상3상에서 심혈관 질환 병력이 있고 당뇨병 없는 과체중, 비만 성인 대상으로 3년 이상 추적관찰한 결과 주요 심혈관계 사건 위험을 20% 유의하게 낮췄다고 2023년 11월에 밝혔다. 같은 성분인 오젬픽의 경우 26%를 낮췄다. 이에 따라 미국 FDA는 2024년 3월 위고비에 대해 과체중 또는 비만 성인의 심혈관 질환에 의한 사망, 심근경색, 뇌졸중 등 위험을 낮추는 예방 적응증을 추가로 승인했다. GLP-1 제제들이 적응증 확장으로 가장 많이 연구되고 있는 분야는 심혈관 질환이며 그 다음으로는 MASH 분야이다. 지난 11월1일 노보 노디스크는 MASH환자에게 위고비를 투여하는 에센스 임상3상에서 1차 평가 지표를 충족했다고 밝혔다. MASH와 간 섬유증을 앓고 있는 환자 1,200명에게 72주간 2.4mg을 주1회 투여한 뒤 240주간 관찰, 그 중 800명에 대한 결과를 1차 분석하였다. 그 결과 위고비를 투여한 환자의 37%가 지방간이 악화되지 않고 간섬유증이 개선되었다고 밝혔다. 노보 노디스크는 이 결과를 바탕으로 미국 FDA 허가 신청에 들어갈 예정이다. 하지만 올해 3월 FDA 승인을 받은 마드리갈파마슈티컬스의 ‘레즈디프라’ 대비 효과를 비교했을 때 큰 이점은 없는 것으로 파악되고 있다. 글로벌 MASH 치료제 시장은 2026년 30조원이 전망되고 있는 만큼 미충족 수요가 큰 시장이다. 젭바운드의 경우 지난 4월 수면무호흡증 개선에 효과가 있다는 연구를 발표하였다. 469명이 참가한 임상시험에서 젭바운드 투약군은 무호흡, 저호흡 지수인 AHI가 55% 정도 감소해 증상이 개선되었음을 보였다. 이 연구결과를 토대로 일라이 릴리는 미국 FDA에 수면 무호흡증 치료제로 승인 신청을 한 상태로 아직 결과는 나오지 않은 상태이다. 지난 6월에는 MASH 환자를 대상으로 한 임상2상에서 고용량(15mg)을 52주 투여한 환자 73.3%가 간섬유화 악화 없이 개선된 것을 확인하였다. 위에 나열한 것 이외에도 알코올 중독 개선, 알츠하이머 인지 저하 지연 등 다양한 방면으로의 개선효과가 보고 되고 있으나 이는 비만치료제로 인한 체중감소에 따른 개선효과라는 평가도 있다  |
* 보이는 게 진짜다 - 다올투자증권 (2024.11.13)
| V. 2025년: 확인될 GLP-1의 확장성 V-1. 비만 치료제의 진화는 계속 된다 2024년에 이어 2025년에도 비만 등 대사질환 치료제의 임상 성과가 확인될 전망이다. 비만 치료제 붐을 주도한 GLP-1 수용체 작용제(Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist) 위고비(Wegovy; 성분명: Semaglutide)와 젭바운드(Zepbound; 성분명: Tirezepatide)는 수요 급증으로 제조 속도가 따라가지 못하면서 공급 부족 현상을 겪고 있다. 제한적인 공급 및 보험 적용에도 불구하고 위고비와 젭바운드는 각각 3Q24 기준 매출액 25억달러(약 3.5조원)와 13억달러(약 1.8조원)를 기록했다. 특히 젭바운드의 경우, 2023년 12월 출시 후 3개분기만에 2조원에 가까운 매출을 달성하면서 가파른 성장을 보이고 있다.  전세계적으로 비만과 당뇨를 비롯한 대사질환 치료제에 대한 니즈가 증가하면서 다양한 치료제들이 개발되고 있다. 최근에는 GLP-1에 GIP(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)와 GCG(Glucagon), Amylin 등 다양한 호르몬을 연결시킨 복합제의 연구 및 개발이 활발히 진행되고 있다. GIP는 인슐린 분비를 촉진하는 동시에 글루카곤(혈당을 높이는 호르몬) 분비를 증가시키기 때문에 GIP 단독으로는 혈당 강하 효과가 제한적이다. 하지만 GIP 수용체를 자극해 인슐린 분비를 증가시키는 동시에 GLP-1 수용체를 자극하면 글루카곤 분비가 억제되어 혈당 조절에 시너지 효과를 보일 수 있다. 또한 GIP 수용체 표적 약물이 지방 축적을 억제하고 체중 감소에 기여한다는 사실이 확인되면서 비만 치료제로 사용되기 시작했다. 그 결과 젭바운드(GLP-1/GIP 이중 작용제)라는 블록버스터 제품이 탄생하게 되었다. GCG(Glucagon; 글루카곤)는 췌장의 알파 세포에서 분비되는 호르몬으로 주로 간에서 글리코겐을 분해하여 혈당을 상승시킨다. 체내 에너지 소비를 증가시키고 지방 분해를 촉진하기 때문에 지방 감소에 효과가 좋아 GLP-1과 동시에 작용되는 이중 작용제로 개발되고 있다. 서보두타이드(Survodutide; 베링거인겔하임)는 MASH와 비만 등 대사질환 치료제로 개발되고 있다. 비만 환자 대상 임상2상에서 46주차 최대 18.7%의 체중 감소 효과를 보였으며 현재 임상3상 진행 중이다. 10월 MASH 치료제로서의 가능성을 인정받아 FDA로부터 혁신치료제(Breakthrough Therapy) 지정 받았다. 혈당 조절 및 식후 포만감에 중요한 역할을 수행하는 Amylin(아밀린)을 GLP-1과 같이 활성화시키는 카그리세마(Cagrisema; 노보노디스크)는 비만 환자 대상 임상3상이 진행되고 있다. 당뇨병 임상2상에서 우수한 체중 감소 및 혈당 조절 효과를 보였으나 소화기계 부작용도 증가해 후속 임상 결과가 중요할 전망이다. 이렇게 체중 감소 효과를 극대화시키기 위해 다양한 방식의 치료제가 개발되고 있으며 GLP-1 계열 약물과의 병용 요법으로 사용되기 위한 다른 기전의 약물들이 발굴되고 있다. 일라이 릴리는 GLP-1/GCG/GIP 수용체를 모두 활성화시키는 삼중 작용제 레타트루타이드(Retatrutide)를 비만과 제2형 당뇨병, MASH 치료제로 개발하고 있다. 식욕 억제와 칼로리 소비 증가를 동시에 유도해줘 체중 감소와 혈당 조절을 극대화시켰다. 임상2상에서 약물 투여 48주차에 평균 체중 감소 24.2%(vs. 위약군 2.1%)를 기록하면서 Best-in-class 치료제로 시장 진입이 기대된다. 2026년 비만 및 제2형 당뇨병 환자 대상 임상3상 데이터 발표가 예상된다.  V-2. 편의성 증대를 위한 시도: 경구, Monthly 제형 GLP-1 RA 관련 기술은 계속 진화하고 있다. 일일 제형에서 주 1회 제형으로, 다양한 호르몬을 결합한 이중/삼중 작용제에 이어 경구 제형까지 확장되고 있다. 장기지속형 월 1회 제형 장기간 작용하는 GLP-1 RA는 긴 반감기로 인해 체내에서 지속적으로 작용하여 하루종일 혈당을 안정적으로 유지해준다. 이러한 장점으로 단기간 작용제에 비해 공복 혈당과 hbA1c(당화혈색소; 2-3개월간의 평균적인 혈당 수치)를 효과적으로 낮춰준다. 현재 나와있는 GLP-1 기반 치료제들은 모두 주 1회 투여 방식으로 환자들은 연간 52회의 주사를 맞아야 한다. 월 1회 제형은 환자에게 높은 편의성을 제공해줄 수 있을 것이다. 또한 오토인젝터(Auto injector)나 주사기는 제조 비용이 높은 편으로 반감기를 늘려 주사 빈도를 줄이면 기기 제조 및 사용 비용이 감소해 경제적인 이점이 발생할 수 있다. 이러한 장점들 때문에 비만 치료제의 선두주자인 노보노디스크와 일라이 릴리는 장기지속형 기술 확보에 집중하고 있다. GLP-1 RA의 반감기를 증가시키기 위해 사용되는 기술로는 1) 분자 구조 수정, 2) 지방산 결합, 3) PEGylation 기술 적용, 4) 항체의 Fc 영역과 결합, 5) 지속형 제형 기술(마이크로스피어 기술 적용 제형이나 서방형) 등이 있다.  노보노디스크는 월 1회 GLP-1/GIP 이중작용제 개발을 시도했으나 임상1상 단계에서 중단했다. 추가적인 임상 개발을 진행하기엔 결과가 충분하지 않았기 때문이다. 노보노디스크는 다음 세대 또는 대체 기술을 적용해 월 1회 제형을 개발할 예정이라고 밝혔다. 일라이 릴리도 2분기 실적 컨퍼런스 콜에서 반감기에 대해 언급했는데 짧은 반감기를 가진 펩타이드는 약물의 용량이 빠르게 상승해 내약성 문제를 유발할 수 있다고 했다. 긴 반감기는 약물 용량을 부드럽게 상승시켜주기 때문에 긴 반감기가 차별화 포인트가 될 수 있을 것이라고 얘기했다. 암젠은 1개월 장기지속형 GIP/GLP-1 이중작용제 마리타이드(AMG133; 성분명:maridebart cafraglutide)를 개발하고 있으며 현재 비만과 제2형 당뇨병 환자 대상 임상2상을 진행하고 있다. 마리타이드는 GLP-1과 GIP 수용체를 모두 활성화하는 젭바운드(티르제파타이드)와는 다르게 GLP-1 수용체를 활성화하고 GIP 수용체를 억제하는 이중 특이성 분자이다. GIP를 억제함으로써 지방 축적을 줄이고 GLP-1 활성화로 식욕 억제 및 체중 감소 효과를 높일 예정이다. 마리타이드는 GIP 수용체를 차단하는 단일클론 항체에 GLP-1 수용체를 활성화시켜주는 펩타이드를 붙인 구조로 되어있어 긴 반감기를 확보했다. 임상1상에서 최대 용량(420mg/kg)에서 14.5%의 체중 감소 효과가 나타났으며 마지막 투여 후 최대 150일까지 체중 감소 효과가 지속되었다. 또한 평균 반감기 14~25일로 확인되면서 4주 간격 투여로 후속 임상이 진행되고 있다. 2024년말 비만 환자 대상 임상2상의 탑라인 결과가 발표될 예정이며 여기서 우수한 유효성과 안전성이 확인된다면 세계 최초 월 1회 비만 치료제 출시에 가까워질 전망이다.  V-3. MASH부터 알츠하이머까지 제약사들은 GLP-1이 췌장과 위장관, 중추 신경계, 심혈관계, 지방 조직 등 다양한 신체 부위에 작용한다는 점을 활용해 GLP-1 RA를 제2형 당뇨병과 비만뿐만 아니라 MASH(Metabolic associated steatohepatitis; 대사 이상 관련 지방간염), 심혈관 질환, 알츠하이머병 치료제로 개발하고 있다. MASH는 간에 과도한 지방 축적물이 쌓이면서 발현되는데 GLP-1은 간에 지방이 축적되는 것을 막아주기 때문에 MASH 치료에 도움을 줄 수 있다. 여기에 다른 호르몬 수용체를 결합했을 때 치료 효과가 더 극대화되는 것을 여러 연구를 통해 확인되고 있다. 노보노디스크와 일라이 릴리, 한미약품 등이 MASH 치료제를 개발하고 있으며 노보노디스크와 일라이 릴리는 이미 제2형 당뇨병과 비만 치료제로 판매 중인 세마글루타이드와 티르제파타이드의 적응증을 MASH까지 확장하기 위해 임상 연구를 진행하고 있다. 노보노디스크는 이번 비만학회(Obesity Week 2024)에서 세마글루타이드의 임상3상 Part 1 데이터 발표를 했다. 치료 72주차에 세마글루타이드 2.4mg 투여군의 37%(vs. 위약군 22.5%)는 지방간염 악화 없이 간 섬유증 개선을 보였다. 또한 세마글루타이드 투여군의 62.9%(vs. 위약군 34.1%)는 간 섬유증 악화 없이 지방간염 해소를 보이면서 1차 평가 지표를 달성했다. 여기에 다른 호르몬 수용체를 결합했을 때 치료 효과가 더 극대화되는 것을 여러 연구를 통해 확인되고 있다.   GLP-1 RA가 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환에도 효과적일 수 있다는 의견이 나오면서 노보노디스크의 세마글루타이드는 알츠하이머병에 대한 임상시험이 진행되고 있다. 뇌의 인슐린 부족 현상으로 인슐린 저항성이 발생되면 세포내 인슐린 신호 전달이 줄어들게 되고, 이는 뇌신경세포 감소와 신경섬유다발 향상을 유발한다. GLP-1 수용체가 알츠하이머병으로 영향 받은 뇌 부위에서 발견되면서 유망한 치료제로서의 가능성이 높아졌다. 실제로 리라글루타이드(Liraglutide; 노보노디스크)는 뇌에서 신경 보호 효과를 나타내며 알츠하이머병과 관련된 염증을 줄이고, 아밀로이드 베타(Aβ)와 타우(Tau) 등 독성 단백질의 축적을 억제하는 것으로 나타났다. GLP-1 RA는 알츠하이머병의 아밀로이드 베타 펩타이드의 응집을 조절해주고 파킨슨병에서 도파민을 조절해주기 때문에 퇴행성 질환에도 효과적일 가능성이 높다. 2025년 9월 세마글루타이드의 초기 알츠하이머병 환자 대상 임상3상의 1차 연구가 종료될 예정으로 하반기 데이터 확인이 가능할 전망이다. 의미있는 인지 기능 개선을 보인다면 아밀로이드 베타 타겟 항체 치료제에 이어 새로운 치매 치료 옵션으로 자리잡을 전망이다.  |
* 시가총액 1조달러에 도전하는 유일무이 빅파마 - 미래에셋증권 (2024.10.22)
| 투자의견 매수，목표주가 $1,170로 커버리지 개시 목표주가는 27년 순이익의 현가(WACC 7.5%) 247억달러에 타겟 P/E41x를 적용했다. 27 년은 비만신약 젭바운드 외에도 레타트루타이드，올프글리프론의 본격적인 판매가 기대되 는 시기다. 타겟 P/E41x는 지난 3년 12MF P/E 평균 값이다(노보 위고비 21 년 출시). 글로벌 빅파마/빅바이오텍 25년 P/E 평균은 17.2x로 릴리는 밸류에이션 프리미엄 구간이 다. 그럼에도 1,000억달러 이상의 최대 규모 의약품 시장으로 예상되는 비만시장에서 50% 이상의 점유율을 차지할 것으로 기대되고，비만/당뇨 외에도 향후 전부문의 고성장이 기대 되기에 프리미엄은 지속될 것으로 예상한다.  II. 실적 전망 Non-GAAP 기준 2024년 매출액 460억달러（+35% YoY），EPS 16.26달러（+157% YoY） 를 기록할 것으로 예상한다. 비만/당뇨 부문의 +36% YoY 고성장은 GLP-1/GIP tirzepatide 마운자로（당뇨），젭바운드 （비만），SGLT-2 자디앙스（당뇨）가 주도할 것으로 예상된다. 항암제 부문의 +23% YoY 고성장은 CDK4/6 버제니오（유방암）가 주도할 것으로 예상된다. 염증/면역은 +8% YoY로 성장률 소폭 둔화가 예상되는데，JAK 제제 경쟁에 따른 올루미언 트 성장 정체에 기인한다. 25년부터 옙글리스，옴보 기반 고성장이 나타날 것으로 예상된다. 중추신경계 -44% YoY 역성장은 작년 자이프렉사 권리 매각으로 높은 기저 때문이다. 25 년부터 알츠하이머 신약 키순라를 기반으로 성장세로 돌아설 것으로 예상된다. 비만/당뇨를 기반으로 한 탑라인 고성장，마진 개선 기조에 따라 GPM 개선이 지속될 것으 로 예상된다. 한편，순이익의 고성장은 3Q23 IPR&D 인식에 따른 기저효과 때문이다. 3Q23에 DICE, Versanis, Emergence Therapuetics 인수가 IPR&D로 인식되었다.    주사제/경구제 비만 신약 최강자 최대규모 시장으로 예상되는 비만 시장에서，주사제형과 경구제형 모두 best-in-class로 기대되는 아이템을 판매/개발 중이다. 우리는 현재 판매중인 GLP-1/GIP 이중작용제 젭바운드(터제파타이드)，임상3상중인 GLP-1/GIP/GCG 삼중작용제 레타트루타이드，경구용 GLP-1 올포글리프론의 2030년 합산 매출액이 600억달러를 상회할 것으로 예상한다. 젭바운드가 위고비를 넘어설 수 있는 이유: +GIP 이중 기작 미국 시장 기준，현재 처방 점유율은 노보노디스크의 위고비가 앞서 있으나 향후 젭바운드 가 역전할 것으로 예상된다. 젭바운드의 경쟁력은 위고비보다 뛰어난 체중 감량 효과다. 위고비는 허가 기반 임상시험(STEP-1)에서 68주차 (위약조정) -12.5%의 체중 감량 효과를 보였으나，젭바운드는 허가기반 임상시험(SURMO니NT-1)에서 72주차 (위약조정) -20.1% 의 체중 감량효과를 보였다. 반면，두 약물의 임상 시험 중단 비율은 비슷했고 둘다 주1회 투여 주기를 가진다. 즉，젭바운드는 위고비와 비교했을 때，동일한 안전성과 편리성에 더 높은 체중 감량 효과를 제공한다. 젭바운드가 우월할 가능성은 위고비는 GLP-1 단일작용인데 반해 젭바운드는 G나니과 동 시에 GIP 호르몬 수용체에도 작용하는 이중작용제이기 때문이다. GIP는 식욕 억제，에너지 대사량 증가 효과가 GLP-1 체중 감량에 추가적인 혜택을 제공할 수 있고，GLP-1 기반 약 품들에서 흔히 나타나는 메스꺼움，구토，설사 등 위장관계 부작용을 완화할 가능성이 있다. 실제 임상데이터가 뒷받침한다. EASD 2024에서 발표된 자료에 따르면 릴리의 1) 주 1회 GIP 단일 작용제 마쿠파타이드，2) 주 1회 GLP-1 단일 작용제 둘라글루타이드，3) 주 1회 마쿠파타이드+둘라글루타이드 투약했을 때，마쿠파타이드 단일 투약으로 12주 동안 -3.2% 수준으로 둘라글루타이드와 비슷했고，마쿠파타이드+둘라글루타이드 병용은 -6.2% 수준 으로 나타났다. GIP 단일로도 체중감량이 가능하며，GLP-1/GIP 이중 작용일때도 추가적인 체중감량이 나타난다는 것이다. 인슐린 민감도 또한 개선되었다. 지난 7월 발표된 릴리의 주1회 GIP 작용제 LY3537021 에 대한 임상1상 결과에 따르면， 일 1회 삭센다(리라글루타이드) 투약 환자들에게 LY3537021 과 위약을 투여할 경우，GIP 를 투여한 군에서 위장관계 부작용(TEAE)이 낮게 나타났다. GLP-1/GIP 이중 작용일 경우 위장관계 부작용이 낮을 가능성을 보인 것이다.   젭바운드의 적응증 확대 기대 - 비만을 뛰어넘는 대사질환 비만은 각종 질병의 원인이 될 수 있다. 대표적으로 2형 당뇨병，고지혈증，고혈압，지방간， 담낭지환，협심즘，심근경색증，뇌졸중，수면무호흡증，통풍，골관절염，월경이상，대장암， 유방암 등이다. 지방 조직은 다양한 호르몬，지방산 분비에 관여해 간，심장，뇌 등 여러 장 기에 신호가 전달되며 식욕，혈압，혈당，혈중 콜레스테롤 등에 영향을 주기 때문이다. 또한 염증성 사이토카인 분비를 증가시켜 면역 시스템에도 영향을 미친다. 이에 GLP-1 기반의 약품들은 비만을 넘어 동반되는 합병증 치료로 확장하기 위한 임상시험을 진행중이다.  젭바운드는 현재 1) 수면무호흡증(OSA)에 대해 FDA 허가 검토를 받고 있고，2) 심부전 (HFpEF) 임상3상，3) 심혈관위험(CVOT) 임상3상，4) 신부전(CKD) 임상2상 중이다. 향후 체중감량을 넘어선 적응증 확대 통한 공보험 시장 침투가 가속화될 것으로 예상된다. 1) 수면무호흡증 임상3상(SURMOUNT-OSA)에서 무호흡증의 심각도를 낮추었다. 중등도 -중증 OSA 심각도를 최대 62.8%(시간당 약 30건 감소) 감소시켰다. 2차 평가 지표인 질병 해결(시간당 5건 미만의 무호흡-저호흡지수(AHI)를 달성하거나 시간당 5-14건의 AHI 와 과도한 주간 졸음(ESS) 점수 10 이하) 기준을 고용량 투약 환자들의 43%(연구1)， 51.5%(연구2)가 충족했다. 연구1에 따르면 임상 52주차에 양압기(PAP) 치료를 받은 환자의 경우 터제파타이드 투여 군에서 AHPh 시간당 一25.3히，위약군에서 -5.3회 감소했다. 연구2는 PAP 치료를 받지 않은 환자를 대상으로 진행되었으며，터제파타이드 투여군에서 AHI가 시간당 -29.3회，위 약군에서 -5.5회 감소한 결과가 나타났다.  2) 심부전(HFpEF) 임상3상(SUMMIT)에서 HFpEF 및 비만 환자들을 대상으로 심부전 증 상을 -38% 감소시킨 것으로 나타났다. 심부전 증상과 신체적 제한을 측정하는 캔자스시티 심근병증 설문지 임상요약 점수(KCCQ-CSS)는 52주차에 15mg의 최대 용량 투여군에서 24.8점，위약군에서 15.0점을 기록했다. 이는 터제파타이드 치료를 받은 환자들이 위약을 복용한 환자들보다 일상 생활과 신체적 기능에서 더 큰 개선을 경험했다는 것을 입증한다. 3) 심혈관위험(CVOT) 임상3상(SURPASS-CVOT)은 터제파타이드와 트루리시티(둘라글루 타이드) 1.5mg을 비교해 터제파타이드의 비열등성 및 우월성을 평가하는 연구로，2020년 6월 첫 번째 환자 투약을 개시했다. 주요 평가 기준은 MACE-3(주요 심혈관 사건; 심혈관 사망，심근경색，뇌졸중) 발생까지의 시간을 측정하는 것이며，2차 평가 기준으로는 전체 사 망를 및 심부전 사건의 누적 발생 수 등이 포함되었다. 4) 신부전(CKD) 임상2상(TREASURE-CKD)에서 지방성 신장 질환 환자에게 터제파타이드가 신장 산소포화도에 미치는 영향을 탐구하는 연구가 진행 중이다. 복합 신장 결과 발생 률을 낮추는 터제파타이드의 신장 보호 효과는 SURPASS-4 연구 당시 처음으로 보고되었 으며，릴리는 56주 CKD 임상에서 다중 매개변수 MR® 활용해 터제파타이드가 신장 저 산소증을 개선하거나 신장 기능을 보호할 수 있는지를 연구하고 있다. 관련 데이터는 추후 공개될 예정이다.  젭바운드 매출 추정: 2031 년 Peak Sales 400억달러 전망 우리는 젭바운드의 2024년 매출액 57억달러，2031 년 406억달러로 예상한다. 미국 오리지 널 비만 의약품 타겟 환자 추정 후 젭바운드의 타켓 점유율，약가 가정으로 산정했다. 미국 시장 오리지널 비만 의약품 처방 가능한 환자는 2023년 약 59만명에서 2032년 약 1,786만명으로 예상한다. 사보험사 커버리지는 23년 50%애서 31년 최대 90%, 메디케어 커버리지는 25년 60%를 가정했다. 주사제형/경구제형 비율은 2025년 95/5에서 2032년 70/30을 가정했다. 젭바운드는 주사제형에서 26년에 위고비를 넘어설 것으로 예상한다. 젭바운드 월간 WAC 1,069달러에서 30%의 리베이트/할인/수수료를 가정해 24년 월간 Net Price는 24년 기준 748달러를 가정했다. WAC는 연간 3% 상승을 가정，리베이트/할 인/수수료 비율도 연간 1%p 증가를 가정했다. 미국 외 지역 매출은 미국 지역 매출의 최 대 20%로 가정했다.   젭바운드를 넘어설 차세대 주사제형 파이프라인: 레타트루타이드 GLP-1/GIP/GCG 삼중작용제 레타트루타이드는 임상3상 진행 중이다. GLP-1/GIP에 추 가적으로 GCG 수용체에도 작용한다. GCG은 에너지대사를 증가시키기에 더 높은 체중 감 량 효과를 기대할 수 있고，수용체가 인크레틴(GLP-1, GIP) 호르몬과 달리 주로 간과 신장 에 존재하기 때문에 대사이상성지방간염(MASH) 및 신부전(CKD)에 더 효과적일 가능성이 있다. TRIUMPH 임상2상에서 48주간 주 1 회 12mg 최대 용량을 투여받은 참가자들의 평 균 체중 감소율은 -24.2%를 기록했고，모든 용량 그룹에서 용량 비례하는 체중 감소 효과 를 보였다. 반면 위약군은 -2.1% 감소에 그쳤다. 레타트루타이드는 비만(TRIUMPH) 및 당뇨 임상3상(TRANSEND-T2D)에서 체중감량과 혈당조절 효과분만 아니라 동반된 심혈관질환(CV0T)，신장질환(CKD)，골다공증(0A)，수 면무호흡증(OSA) 혜택을 확인하기 위한 임상3상을 진행중이다.  레타트루타이드는 26년 출시가 예상된다. 우리는 레타트루타이드의 2032년 예상 매출액 150억달러 수준으로 예상한다. 월간 Net Price는 젭바운드 가격 대비 +25% 높을 것으로 가정했고 미국 외 지역 매출은 미국 지역 매출의 최대 20%로 가정했다.  경구제형 블록버스터 가능성: 올포글리프론 올포글리프론은 1일 1회 경구제로 개발중인 비펩타이드 GLP-1 작용제다. 임상2상 (ATTAIN-1)에서 36주차 평균 -14.7%의 체중 감소를 보였다. 위약의 경우 -2.3%에 그 쳤다. 비만 적응증 임상3상(ATTAIN), 당뇨 적응증 임상3상(ACHIEVE)을 진행중이다. 비만 신약 경구제형 3상중인 아이템은 노보노디스크의 oral semaglutide와 릴리의 올포글 리프론이 있다. Oral sema는 25년 출시가 예상된다. 다만，oral sema는 합성이 어려운 펩 타이드 API semaglutide에 SNAC(salcaprozate sodium) 캐리어를 결합한 구조다. 노보 SNAC 기술 생체 이용률은 1% 수준인 것으로 알려져 있다. 기존 위고비(SubQ) 대비 생 체 이용률이 상당히 떨어진다. 때문에 충분한 흡수를 위해 음식 섭취 최소 30분전에 물과 함께 투약해야 한다. 또한 API 생산과도 연결되어 있다. 위고비의 공급 부족 문제가 발생하 는 상황에서 대량생산이 더욱 어려울 수 있다. 반면 올포글리프론은 음식이나 물 제한 없이 복용할 수 있다. 또한 저분자 화합물이기에 펩 타이드 대비 생산 문제에서 자유롭다는 장점을 가진다. 릴리 CEO는 4Q23 컨콜에서 올포 글리프론 상업생산에 대해，임상3상이 (생산관련) 위험 전에 생산시설을 구축할 계획이라 밝힌바 있다.   올포글리프론은 26년 출시가 예상된다. 우리는 올포글리프론의 2032년 예상 매출액 182 억달러 수준으로 예상한다. 월간 Net Price는 젭바운드 가격 대비 -20% 낮을 것으로 가정 했고 미국 외 지역 매출은 미국 지역 매출의 최대 20%로 가정했다.    |
* [글로벌 헬스케어 처방전] 호실적과 M&A 훈풍 기대 - 미래에셋증권 (2024.10.07)
| EASD 2024: 비만 관련 임상 결과 업데이트 지난 9/9~9/13 개최된 유럽당뇨병학회 EASD 2024에서는 다양한 비만 관련 임상이 발표되었다. 주요 비만약들이 당뇨병 치료제에서 비롯된 만큼 이번 EASD에서는 비만 신약 등 최신 임상 결과가 공개되며 주목을 받았다. 노보의 위고비, 릴리의 젭바운드 이후 빅파마/바이오텍의 비만 신약 개발 경쟁이 지속되고 있다. 개발 방향성은 1) 위장관 부작용 발생률을 낮추고, 2) 복용이 편리한 경구용 약물, 3) 근육량을 보존하는 체중 감소의 질, 4) 투여 간격을 늘리거나 요요를 방지하는 지속적인 체중 감량이다. 주사제형(SubQ)에서는 GLP-1을 넘어 GIP, GCG 이중/삼중 작용제 개발이 나타나고 있고, 위장관 부작용과 체중 감소의 질을 높이기 위한 신규 타겟에 대한 니즈가 높다. 빈번한 복용 및 투약을 줄이는 장기지속, 요요를 방지하는 신규타겟 약물과의 병용도 나타나고 있다. 경구제형(oral)에서는 펩타이드 API를 경구제형으로 변환시키는 기술을 적용하고 있거나, 저분자화합물에서 부작용을 낮추는 방향으로 개발되고 있다. 일라이릴리: 마즈두타이드(Mazdutide) 다중 용량 임상 1상 일라이릴리는 EASD에서 GLP-1 및 글루카곤 수용체 작용제 마즈두타이드에 대해 진행한 다중 용량 임상 1상 결과를 발표했다. 16주 간 주 1회 피하주사의 형태로 투여했으며, 16mg 목표 용량 도달 후에는 4주 동안 유지하는 방식으로 연구를 진행했다. 과체중 또는 비만 환자 32명을 대상으로 한 임상에서 마즈두타이드 투여군(n=24)은 20주 후 평균 체중 변화율이 -21.0%인 반면, 위약군(n=8)에서는 -0.1%를 기록했다. 노보노디스크: 경구 아미크레틴(Amycretin)에 대한 임상 결과 노보노디스크는 일 1회 경구 복용하는 아밀린 및 GLP-1 수용체 공작용제인 아미크레틴의 임상 1상 결과를 보고했다. 비당뇨 과체중 또는 비만 성인 환자를 대상으로 한 다중 용량 증량의 12주차 연구 결과, 경구 아미크레틴 50mg 투여군(n=16)의 평균 체중 변화는 -10.4%, 최대 용량인 아미크레틴 2×50mg 투여군(n=16)에서 -13.1%을 기록했다. 반면, 위약군(n=12)의 경우 -1.2%의 체중 감소가 있었다. 로슈: CT-996 및 CT-388 임상 데이터 로슈는 GLP-1RA인 CT-966과 GLP-1/GIP 수용체 작용제인 CT-388에 대한 임상 1상 데이터를 발표했다. 비만 환자를 대상으로 진행한 1일 1회 경구 투여 CT-966 임상에서는 더 높은 시작 용량인 10mg에서 2~3배 증량을 통해 안전성과 내약성을 평가했다. 4주 간의 연구에서 120mg용량까지 증량해 투여한 경우(n=6) -7.3%의 평균 체중 감소율을 보인 반면, 위약군(n=6)에서는 -1.2% 감소했다. 한편, CT-388은 임상 1상에서 최대 22mg 고용량까지 빠른 다단계 증량 및 12주차 도달 이후 12주 간 유지하는 방식으로 연구가 진행되었다. 연구 결과, CT-388 22mg을 12주 투여한 후(n=24) -12.4%의 체중 감량이 가능했으며, 24주차에는 -18.9%의 체중 감소를 보였다. 반면, 위약군(n=7)의 24주차 체중 감소는 -0.1%에 불과했다. |
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