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* 시가총액 1조달러에 도전하는 유일무이 빅파마 - 미래에셋증권 (2024.10.22)
| 투자의견 매수，목표주가 $1,170로 커버리지 개시 목표주가는 27년 순이익의 현가(WACC 7.5%) 247억달러에 타겟 P/E41x를 적용했다. 27 년은 비만신약 젭바운드 외에도 레타트루타이드，올프글리프론의 본격적인 판매가 기대되 는 시기다. 타겟 P/E41x는 지난 3년 12MF P/E 평균 값이다(노보 위고비 21 년 출시). 글로벌 빅파마/빅바이오텍 25년 P/E 평균은 17.2x로 릴리는 밸류에이션 프리미엄 구간이 다. 그럼에도 1,000억달러 이상의 최대 규모 의약품 시장으로 예상되는 비만시장에서 50% 이상의 점유율을 차지할 것으로 기대되고，비만/당뇨 외에도 향후 전부문의 고성장이 기대 되기에 프리미엄은 지속될 것으로 예상한다.  II. 실적 전망 Non-GAAP 기준 2024년 매출액 460억달러（+35% YoY），EPS 16.26달러（+157% YoY） 를 기록할 것으로 예상한다. 비만/당뇨 부문의 +36% YoY 고성장은 GLP-1/GIP tirzepatide 마운자로（당뇨），젭바운드 （비만），SGLT-2 자디앙스（당뇨）가 주도할 것으로 예상된다. 항암제 부문의 +23% YoY 고성장은 CDK4/6 버제니오（유방암）가 주도할 것으로 예상된다. 염증/면역은 +8% YoY로 성장률 소폭 둔화가 예상되는데，JAK 제제 경쟁에 따른 올루미언 트 성장 정체에 기인한다. 25년부터 옙글리스，옴보 기반 고성장이 나타날 것으로 예상된다. 중추신경계 -44% YoY 역성장은 작년 자이프렉사 권리 매각으로 높은 기저 때문이다. 25 년부터 알츠하이머 신약 키순라를 기반으로 성장세로 돌아설 것으로 예상된다. 비만/당뇨를 기반으로 한 탑라인 고성장，마진 개선 기조에 따라 GPM 개선이 지속될 것으 로 예상된다. 한편，순이익의 고성장은 3Q23 IPR&D 인식에 따른 기저효과 때문이다. 3Q23에 DICE, Versanis, Emergence Therapuetics 인수가 IPR&D로 인식되었다.    주사제/경구제 비만 신약 최강자 최대규모 시장으로 예상되는 비만 시장에서，주사제형과 경구제형 모두 best-in-class로 기대되는 아이템을 판매/개발 중이다. 우리는 현재 판매중인 GLP-1/GIP 이중작용제 젭바운드(터제파타이드)，임상3상중인 GLP-1/GIP/GCG 삼중작용제 레타트루타이드，경구용 GLP-1 올포글리프론의 2030년 합산 매출액이 600억달러를 상회할 것으로 예상한다. 젭바운드가 위고비를 넘어설 수 있는 이유: +GIP 이중 기작 미국 시장 기준，현재 처방 점유율은 노보노디스크의 위고비가 앞서 있으나 향후 젭바운드 가 역전할 것으로 예상된다. 젭바운드의 경쟁력은 위고비보다 뛰어난 체중 감량 효과다. 위고비는 허가 기반 임상시험(STEP-1)에서 68주차 (위약조정) -12.5%의 체중 감량 효과를 보였으나，젭바운드는 허가기반 임상시험(SURMO니NT-1)에서 72주차 (위약조정) -20.1% 의 체중 감량효과를 보였다. 반면，두 약물의 임상 시험 중단 비율은 비슷했고 둘다 주1회 투여 주기를 가진다. 즉，젭바운드는 위고비와 비교했을 때，동일한 안전성과 편리성에 더 높은 체중 감량 효과를 제공한다. 젭바운드가 우월할 가능성은 위고비는 GLP-1 단일작용인데 반해 젭바운드는 G나니과 동 시에 GIP 호르몬 수용체에도 작용하는 이중작용제이기 때문이다. GIP는 식욕 억제，에너지 대사량 증가 효과가 GLP-1 체중 감량에 추가적인 혜택을 제공할 수 있고，GLP-1 기반 약 품들에서 흔히 나타나는 메스꺼움，구토，설사 등 위장관계 부작용을 완화할 가능성이 있다. 실제 임상데이터가 뒷받침한다. EASD 2024에서 발표된 자료에 따르면 릴리의 1) 주 1회 GIP 단일 작용제 마쿠파타이드，2) 주 1회 GLP-1 단일 작용제 둘라글루타이드，3) 주 1회 마쿠파타이드+둘라글루타이드 투약했을 때，마쿠파타이드 단일 투약으로 12주 동안 -3.2% 수준으로 둘라글루타이드와 비슷했고，마쿠파타이드+둘라글루타이드 병용은 -6.2% 수준 으로 나타났다. GIP 단일로도 체중감량이 가능하며，GLP-1/GIP 이중 작용일때도 추가적인 체중감량이 나타난다는 것이다. 인슐린 민감도 또한 개선되었다. 지난 7월 발표된 릴리의 주1회 GIP 작용제 LY3537021 에 대한 임상1상 결과에 따르면， 일 1회 삭센다(리라글루타이드) 투약 환자들에게 LY3537021 과 위약을 투여할 경우，GIP 를 투여한 군에서 위장관계 부작용(TEAE)이 낮게 나타났다. GLP-1/GIP 이중 작용일 경우 위장관계 부작용이 낮을 가능성을 보인 것이다.   젭바운드의 적응증 확대 기대 - 비만을 뛰어넘는 대사질환 비만은 각종 질병의 원인이 될 수 있다. 대표적으로 2형 당뇨병，고지혈증，고혈압，지방간， 담낭지환，협심즘，심근경색증，뇌졸중，수면무호흡증，통풍，골관절염，월경이상，대장암， 유방암 등이다. 지방 조직은 다양한 호르몬，지방산 분비에 관여해 간，심장，뇌 등 여러 장 기에 신호가 전달되며 식욕，혈압，혈당，혈중 콜레스테롤 등에 영향을 주기 때문이다. 또한 염증성 사이토카인 분비를 증가시켜 면역 시스템에도 영향을 미친다. 이에 GLP-1 기반의 약품들은 비만을 넘어 동반되는 합병증 치료로 확장하기 위한 임상시험을 진행중이다.  젭바운드는 현재 1) 수면무호흡증(OSA)에 대해 FDA 허가 검토를 받고 있고，2) 심부전 (HFpEF) 임상3상，3) 심혈관위험(CVOT) 임상3상，4) 신부전(CKD) 임상2상 중이다. 향후 체중감량을 넘어선 적응증 확대 통한 공보험 시장 침투가 가속화될 것으로 예상된다. 1) 수면무호흡증 임상3상(SURMOUNT-OSA)에서 무호흡증의 심각도를 낮추었다. 중등도 -중증 OSA 심각도를 최대 62.8%(시간당 약 30건 감소) 감소시켰다. 2차 평가 지표인 질병 해결(시간당 5건 미만의 무호흡-저호흡지수(AHI)를 달성하거나 시간당 5-14건의 AHI 와 과도한 주간 졸음(ESS) 점수 10 이하) 기준을 고용량 투약 환자들의 43%(연구1)， 51.5%(연구2)가 충족했다. 연구1에 따르면 임상 52주차에 양압기(PAP) 치료를 받은 환자의 경우 터제파타이드 투여 군에서 AHPh 시간당 一25.3히，위약군에서 -5.3회 감소했다. 연구2는 PAP 치료를 받지 않은 환자를 대상으로 진행되었으며，터제파타이드 투여군에서 AHI가 시간당 -29.3회，위 약군에서 -5.5회 감소한 결과가 나타났다.  2) 심부전(HFpEF) 임상3상(SUMMIT)에서 HFpEF 및 비만 환자들을 대상으로 심부전 증 상을 -38% 감소시킨 것으로 나타났다. 심부전 증상과 신체적 제한을 측정하는 캔자스시티 심근병증 설문지 임상요약 점수(KCCQ-CSS)는 52주차에 15mg의 최대 용량 투여군에서 24.8점，위약군에서 15.0점을 기록했다. 이는 터제파타이드 치료를 받은 환자들이 위약을 복용한 환자들보다 일상 생활과 신체적 기능에서 더 큰 개선을 경험했다는 것을 입증한다. 3) 심혈관위험(CVOT) 임상3상(SURPASS-CVOT)은 터제파타이드와 트루리시티(둘라글루 타이드) 1.5mg을 비교해 터제파타이드의 비열등성 및 우월성을 평가하는 연구로，2020년 6월 첫 번째 환자 투약을 개시했다. 주요 평가 기준은 MACE-3(주요 심혈관 사건; 심혈관 사망，심근경색，뇌졸중) 발생까지의 시간을 측정하는 것이며，2차 평가 기준으로는 전체 사 망를 및 심부전 사건의 누적 발생 수 등이 포함되었다. 4) 신부전(CKD) 임상2상(TREASURE-CKD)에서 지방성 신장 질환 환자에게 터제파타이드가 신장 산소포화도에 미치는 영향을 탐구하는 연구가 진행 중이다. 복합 신장 결과 발생 률을 낮추는 터제파타이드의 신장 보호 효과는 SURPASS-4 연구 당시 처음으로 보고되었 으며，릴리는 56주 CKD 임상에서 다중 매개변수 MR® 활용해 터제파타이드가 신장 저 산소증을 개선하거나 신장 기능을 보호할 수 있는지를 연구하고 있다. 관련 데이터는 추후 공개될 예정이다.  젭바운드 매출 추정: 2031 년 Peak Sales 400억달러 전망 우리는 젭바운드의 2024년 매출액 57억달러，2031 년 406억달러로 예상한다. 미국 오리지 널 비만 의약품 타겟 환자 추정 후 젭바운드의 타켓 점유율，약가 가정으로 산정했다. 미국 시장 오리지널 비만 의약품 처방 가능한 환자는 2023년 약 59만명에서 2032년 약 1,786만명으로 예상한다. 사보험사 커버리지는 23년 50%애서 31년 최대 90%, 메디케어 커버리지는 25년 60%를 가정했다. 주사제형/경구제형 비율은 2025년 95/5에서 2032년 70/30을 가정했다. 젭바운드는 주사제형에서 26년에 위고비를 넘어설 것으로 예상한다. 젭바운드 월간 WAC 1,069달러에서 30%의 리베이트/할인/수수료를 가정해 24년 월간 Net Price는 24년 기준 748달러를 가정했다. WAC는 연간 3% 상승을 가정，리베이트/할 인/수수료 비율도 연간 1%p 증가를 가정했다. 미국 외 지역 매출은 미국 지역 매출의 최 대 20%로 가정했다.   젭바운드를 넘어설 차세대 주사제형 파이프라인: 레타트루타이드 GLP-1/GIP/GCG 삼중작용제 레타트루타이드는 임상3상 진행 중이다. GLP-1/GIP에 추 가적으로 GCG 수용체에도 작용한다. GCG은 에너지대사를 증가시키기에 더 높은 체중 감 량 효과를 기대할 수 있고，수용체가 인크레틴(GLP-1, GIP) 호르몬과 달리 주로 간과 신장 에 존재하기 때문에 대사이상성지방간염(MASH) 및 신부전(CKD)에 더 효과적일 가능성이 있다. TRIUMPH 임상2상에서 48주간 주 1 회 12mg 최대 용량을 투여받은 참가자들의 평 균 체중 감소율은 -24.2%를 기록했고，모든 용량 그룹에서 용량 비례하는 체중 감소 효과 를 보였다. 반면 위약군은 -2.1% 감소에 그쳤다. 레타트루타이드는 비만(TRIUMPH) 및 당뇨 임상3상(TRANSEND-T2D)에서 체중감량과 혈당조절 효과분만 아니라 동반된 심혈관질환(CV0T)，신장질환(CKD)，골다공증(0A)，수 면무호흡증(OSA) 혜택을 확인하기 위한 임상3상을 진행중이다.  레타트루타이드는 26년 출시가 예상된다. 우리는 레타트루타이드의 2032년 예상 매출액 150억달러 수준으로 예상한다. 월간 Net Price는 젭바운드 가격 대비 +25% 높을 것으로 가정했고 미국 외 지역 매출은 미국 지역 매출의 최대 20%로 가정했다.  경구제형 블록버스터 가능성: 올포글리프론 올포글리프론은 1일 1회 경구제로 개발중인 비펩타이드 GLP-1 작용제다. 임상2상 (ATTAIN-1)에서 36주차 평균 -14.7%의 체중 감소를 보였다. 위약의 경우 -2.3%에 그 쳤다. 비만 적응증 임상3상(ATTAIN), 당뇨 적응증 임상3상(ACHIEVE)을 진행중이다. 비만 신약 경구제형 3상중인 아이템은 노보노디스크의 oral semaglutide와 릴리의 올포글 리프론이 있다. Oral sema는 25년 출시가 예상된다. 다만，oral sema는 합성이 어려운 펩 타이드 API semaglutide에 SNAC(salcaprozate sodium) 캐리어를 결합한 구조다. 노보 SNAC 기술 생체 이용률은 1% 수준인 것으로 알려져 있다. 기존 위고비(SubQ) 대비 생 체 이용률이 상당히 떨어진다. 때문에 충분한 흡수를 위해 음식 섭취 최소 30분전에 물과 함께 투약해야 한다. 또한 API 생산과도 연결되어 있다. 위고비의 공급 부족 문제가 발생하 는 상황에서 대량생산이 더욱 어려울 수 있다. 반면 올포글리프론은 음식이나 물 제한 없이 복용할 수 있다. 또한 저분자 화합물이기에 펩 타이드 대비 생산 문제에서 자유롭다는 장점을 가진다. 릴리 CEO는 4Q23 컨콜에서 올포 글리프론 상업생산에 대해，임상3상이 (생산관련) 위험 전에 생산시설을 구축할 계획이라 밝힌바 있다.   올포글리프론은 26년 출시가 예상된다. 우리는 올포글리프론의 2032년 예상 매출액 182 억달러 수준으로 예상한다. 월간 Net Price는 젭바운드 가격 대비 -20% 낮을 것으로 가정 했고 미국 외 지역 매출은 미국 지역 매출의 최대 20%로 가정했다.    |
* [글로벌 헬스케어 처방전] 호실적과 M&A 훈풍 기대 - 미래에셋증권 (2024.10.07)
| EASD 2024: 비만 관련 임상 결과 업데이트 지난 9/9~9/13 개최된 유럽당뇨병학회 EASD 2024에서는 다양한 비만 관련 임상이 발표되었다. 주요 비만약들이 당뇨병 치료제에서 비롯된 만큼 이번 EASD에서는 비만 신약 등 최신 임상 결과가 공개되며 주목을 받았다. 노보의 위고비, 릴리의 젭바운드 이후 빅파마/바이오텍의 비만 신약 개발 경쟁이 지속되고 있다. 개발 방향성은 1) 위장관 부작용 발생률을 낮추고, 2) 복용이 편리한 경구용 약물, 3) 근육량을 보존하는 체중 감소의 질, 4) 투여 간격을 늘리거나 요요를 방지하는 지속적인 체중 감량이다. 주사제형(SubQ)에서는 GLP-1을 넘어 GIP, GCG 이중/삼중 작용제 개발이 나타나고 있고, 위장관 부작용과 체중 감소의 질을 높이기 위한 신규 타겟에 대한 니즈가 높다. 빈번한 복용 및 투약을 줄이는 장기지속, 요요를 방지하는 신규타겟 약물과의 병용도 나타나고 있다. 경구제형(oral)에서는 펩타이드 API를 경구제형으로 변환시키는 기술을 적용하고 있거나, 저분자화합물에서 부작용을 낮추는 방향으로 개발되고 있다. 일라이릴리: 마즈두타이드(Mazdutide) 다중 용량 임상 1상 일라이릴리는 EASD에서 GLP-1 및 글루카곤 수용체 작용제 마즈두타이드에 대해 진행한 다중 용량 임상 1상 결과를 발표했다. 16주 간 주 1회 피하주사의 형태로 투여했으며, 16mg 목표 용량 도달 후에는 4주 동안 유지하는 방식으로 연구를 진행했다. 과체중 또는 비만 환자 32명을 대상으로 한 임상에서 마즈두타이드 투여군(n=24)은 20주 후 평균 체중 변화율이 -21.0%인 반면, 위약군(n=8)에서는 -0.1%를 기록했다. 노보노디스크: 경구 아미크레틴(Amycretin)에 대한 임상 결과 노보노디스크는 일 1회 경구 복용하는 아밀린 및 GLP-1 수용체 공작용제인 아미크레틴의 임상 1상 결과를 보고했다. 비당뇨 과체중 또는 비만 성인 환자를 대상으로 한 다중 용량 증량의 12주차 연구 결과, 경구 아미크레틴 50mg 투여군(n=16)의 평균 체중 변화는 -10.4%, 최대 용량인 아미크레틴 2×50mg 투여군(n=16)에서 -13.1%을 기록했다. 반면, 위약군(n=12)의 경우 -1.2%의 체중 감소가 있었다. 로슈: CT-996 및 CT-388 임상 데이터 로슈는 GLP-1RA인 CT-966과 GLP-1/GIP 수용체 작용제인 CT-388에 대한 임상 1상 데이터를 발표했다. 비만 환자를 대상으로 진행한 1일 1회 경구 투여 CT-966 임상에서는 더 높은 시작 용량인 10mg에서 2~3배 증량을 통해 안전성과 내약성을 평가했다. 4주 간의 연구에서 120mg용량까지 증량해 투여한 경우(n=6) -7.3%의 평균 체중 감소율을 보인 반면, 위약군(n=6)에서는 -1.2% 감소했다. 한편, CT-388은 임상 1상에서 최대 22mg 고용량까지 빠른 다단계 증량 및 12주차 도달 이후 12주 간 유지하는 방식으로 연구가 진행되었다. 연구 결과, CT-388 22mg을 12주 투여한 후(n=24) -12.4%의 체중 감량이 가능했으며, 24주차에는 -18.9%의 체중 감소를 보였다. 반면, 위약군(n=7)의 24주차 체중 감소는 -0.1%에 불과했다. |
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