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* 2024년 하반기 항암학회 주요 ADC 살펴보기 - 현대차증권 (2024.09.20)
| 2024년 하반기 항암학회 주요 ADC 살펴보기 제약산업의 하반기 최대 이벤트, 유럽암학회에서 공개되는 빅파마들의 ADC 매년 하반기 개최되는 유럽암학회(ESMO)와 세계폐암학회(WCLC)는 다양한 항암제들의 임상 결과가 공개되는 제약/바이오 산업의 하반기 핵심 이벤트이다. 폐암은 전체 고형암의 15%를 차지하고 있으며, 실제 표적항암제 시장에서 가장 큰 시장이다. 그만큼 세계폐암학회에서 공개되는 폐암의 핵심 데이터는 유럽암학회와 더불어 현재의 트렌드를 이끄는 임상 결과와, 차후 1년간의 바이오텍 및 글로벌 제약사들의 연구개발 방향성을 추측할 수 있게 한다. 9월 초부터 산업계의 관심을 끌었던 ESMO와 WCLC에서 공개된 새로운 ADC 파이프라인들의 연구결과들을 돌아보자. 꼼꼼하게 파고든다. HER2 양성 뇌전이 유방암에서 Pfizer를 밀어내는 엔허투 HER2돌연변이는 암세포에서 성장뿐만 아니라 세포 이동을 조절하여 암세포들을 침습형(invasive)으로 만드는 특징이 있다. 이렇게 침습형이 된 암세포는 순환 종양세포(CTC; circulating Tumor Cell)가 되어 혈관액뇌장벽(BBB; Blood-Brain Barrier)를 침투하여 뇌에 자리잡고, 분열을 통해 전이된 암세포가 된다. 일반적으로 30-50%의 말기 HER2양성 유방암 환자는 뇌전이가 발생한 것으로 알려진다. 즉, HER2양성 유방암에서 실질적으로 높은 효과를 도출하기 위해서는 뇌전이 환자에 대한 효과가 확인되는 것이 중요하다.  엔허투(ENHERTU)는 ESMO2024에서 HER2양성으로 뇌전이가 발생한 유방암 환자를 대상으로 한 임상인 DESTINY-Breast12의 결과를 발표했다. 엔허투는 Breast12임상의 1차 평가 지표였던 12개월 무진행생존율(12-month median progression-free survival (PFS)) 61.6%, 12개월 전체생존율(12-month overall survival (OS)) 90%를 달성했고, 중추신경계(CNS)로 전이된 암세포의 관해율은 71.7%였다. 데이터의 핵심은 활성화된 뇌전이 환자(Active brain metastases)군으로, 뇌전이가 확인된 1차 치료 환자군(106명)에서 확인된 결과이다. 뇌전이를 조절하거나 억제하는 약을 투약 받은 이력이 없는 환자들에게서도 59.6%의 12개월 무진행생존율과 60%의 12개월 CNS 무진행생존율을 확인했다.  엔허투는 이 결과로 무엇을 얻으려 하는 걸까? 바로 뇌전이가 확인된 환자에 대한 선호요법 지정이다. Pfizer-Seagen이 보유한 투키사(Tukysa)가 뇌전이 환자를 대상으로 항암화학요법과 허셉틴의 3중 병용으로 발표했던 CNS무진행 생존 기간이 비활성 뇌전이 환자에서 13.9개월, 활성 뇌전이 환자에서 9.6개월이었고, 북미 및 유럽에서는 이를 기반으로 뇌전이 환자에게 투키사 이용 요법을 선호요법으로 처방했다. 이번 결과를 통해 엔허투가 뇌전이 환자에게서도 일반적인 HER2양성 환자와 유사한 데이터를 보임을 확인했기 때문에 결국 장기적으로 Breast03에서의 데이터와 동일한 유효성과 안전성이 확인되면 선호요법이 바뀔 확률이 높을 것으로 판단된다. 하지만 여전히 안전성 문제는 남아있다. 해당 결과에서 엔허투의 안전성은 특별히 더 악화되지는 않았지만 동시에 더 개선되지도 않았다.  난소암에서 확인한 성공적인 결과, 하지만 폐암이라는 벽 앞에 무릎 꿇은 Trop2 ADC 엔허투의 성공과 마찬가지로, Trop2 ADC는 여러 고형암에서의 Trop2 발현을 기반으로 항암화학요법과의 비교로 적응증을 확대하고 있다. 이 중 하나로 AstraZeneca가 개발하는 Trop2 ADC인 Dato-DXd의 난소암과 자궁내막암에서의 임상 결과도 ESMO에서 공개되었다. TROPION-PanTumor03에서, 35명의 난소암 환자에게서 42.9%의 객관적 반응률, 그리고 무진행 생존기간 5.6개월을 달성했으며, 기존의 백금화학요법을 받지 않은 환자에게서는 더 높은 반응을 확인했다. 자궁내막암환자 40명에서 확인된 결과도 고무적이었는데, 더 이상 남은 치료제가 없는 환자에게서 27.5%의 객관적 반응률과 6.3개월의 무진행생존기간을 확인했다. 결과적으로 치료제가 없는 환자들에게서 유의미한 생존기간 개선을 확인하며 적응증 확장 가능성을 높였다. 문제는 폐암이다. Dato-DXd는 폐암의 벽을 넘지 못했다. 9월 ESMO에 앞서 개최된 WCLC에서 TROPION-Lung01의 임상 3상 결과가 공개되었다. 해당 결과에서 화학요법 중 하나인 Docetaxel과 비교했을 때, Dato-DXd는 중앙생존기간을 12.9개월(vs Docetaxel 11.8m)로 1개월밖에 연장시키지 못했다. 결국 앞서 FDA에 제출된 비소세포폐암의 허가 가능성을 미리 확인한 셈이다.  그나마 고무적인 부분은 새로운 진단용 바이오마커의 확인이다. WCLC와 ESMO에서 Dato-DXd의 임상에서 Ai를 이용한 Trop2의 새로운 진단방법을 공개했다. NMR-QCS로 알려진 기술은 기존과 동일한 IHC면역조직화학염색법으로 조직을 염색한 후, 염색된 조직 내 Trop2를 Ai로 이미지 분석하는 기술이다. 세포막에 위치하는 단백질인 HER2와 달리 세포의 내부(세포질)로 유입된 Trop2를 확인하는 방식이다. Trop2가 세포막보다 세포 내부에 있을 경우 실제 암세포가 Trop2가 증식에 관여한다는 연구를 기반으로 제작된 진단이 실제 환자에게서 유효성을 확인했다. QCS-NMR에서 양성으로 확인된 환자는 무진행 생존 기간이 6.9개월이었던 반면 음성인 환자는 2.9개월밖에 되지 않았다. 현재 Dato-DXd의 승인여부는 해당 진단을 기반으로 진행된 임상이 아니기 때문에 실제 진단으로 승인받고 환자 선별에 적용하기 위해서는 시간이 필요하다. 결론적으로 Dato-DXd의 단독 비소세포폐암 임상은 실패할 것으로 예상되며, 다시 진단을 추가한 임상으로 진입을 목표할 것으로 예상된다.  추가적으로 1~3기 비소세포폐암에서 선행항암요법(neoadjuvant)에서 임핀지(Imfinzi)와의 병용 결과도 공개되었으며, 해당 결과에서 모날리주맙과 올레클루맙을 제치고 Dato-DXd가 가장 높은 병리학적 관해율을 확인했다. 임핀지가 선행항암요법에서의 승인을 기반으로 성공적으로 매출을 확대했던 이력을 떠올렸을 때 Dato-DXd도 선행항암요법 파트너로서 매출이 확대될 수 있는 가능성을 확인했다  MERCK와 Daiichi Sankyo의 합작: HER3와 B7-H3 ADC MERCK는 HER3-DXd의 진행성유방암에서의 결과를 ESMO에서 공개했다. 지난 6월 FDA에 제조시설 이슈로 비소세포폐암 2차 이상 치료제로 승인이 거절되었지만 추가적인 적응증을 공개하면서 약물의 효능을 입증했다. 호르몬 양성, HER2음성 진행성 유방암(aBC)에서 기존의 호르몬치료와 CDK4/6억제제를 투약 받은 환자들에게서 HER3-DXd 투약 후 53.5%의 객관적 반응을 확인했고, 무진행생존기간은 9.4개월이었다. 비소세포폐암에서의 보완에 덧붙여 진행성 유방암에서 데이터를 확보하여 적응증을 늘리려는 전략으로 분석된다. Daiichi Sankyo와 계약한 B7-H3 ADC인 I-DXd도 소세포폐암(SCLC)에서 결과를 발표했다. 12mg/kg의 I-DXd를 투약 받은 환자에게서 54.8%의 객관적 반응률과 5.5개월의 무진행생존기간, 11.8개월의 전체 생존기간을 확인했다. 소세포폐암의 경우 현재 환자에게 사용할 수 있는 치료제가 거의 없다. 경쟁 약물은 가속승인된 DLL3xCD3 이중항체인 AMGEN의 임델트라(IMDELLTRA; Tarlatamab)가 있으며, 동일한 B7-H3를 표적하는 ADC로는 MacroGenics가 개발하는 Vobramitamab duocarmazine와 GSK가 중국의 한서제약에서 기술도입한 파이프라인이 있다. FRα와 B7-H4 ADC 자체개발 파이프라인으로 ADC시장을 폭격하는 AstraZeneca AstraZeneca는 하반기 암학회에서 Daiichi Sankyo와 공동개발한 제품 외에 자체 개발한 ADC 파이프라인들의 임상 결과도 공개했다. B7-H4를 표적하는 ADC AZD8205와 FRα를 표적하는 ADC AZD5335가 공개된 두 파이프라인이었으며, 임상 1상의 결과를 공개했다. 우선 AZD8205는 임상 1상의 용량증진시험에서 0.8mg/kg에서 3.2mg/kg까지 용량을 증가시켰고, 한계용량을 3.2mg/kg에서 확인했다. 해당 임상에서 부작용은 전체 등급과 3등급 이상 모두에서 호중구감소증이 가장 많이 확인되었고, 투약 환자 중 난소암/자궁내막암/유방암 환자에게서 부분관해를 확인했다. ADZ8205와 직접적으로 경쟁하는 파이프라인은 Pfizer의 ADC이다. Seagen을 인수하면서 Pfizer가 보유하게 된 SGN-B7H4V은 데이터 공개 직전 임상에 진입했으며, 이미 Pfizer는 ADC에 집중하기 위해 임상 중이던 B7-H4xCD3 이중항체를 포기한 이력이 있다. AZD5335는 FRα를 표적 하는 ADC로, 39명의 난소암 환자들에게 9개의 용량을 임상으로 테스트했고, 34%의 객관적 반응률을 확인했다. 특히 이 중 FRα가 고발현하는 환자에게는 46.2%의 반응을, 저발현하는 환자에게는 35.7%의 발현을 확인했고, 고발현 환자 중 용량 증진 과정에서 투입된 낮은 용량을 제외하면 반응률은 55.6%로 높아진다. 경쟁 약물인 AbbVie의 엘라히어가 FRα 고발현 환자에게서 46%의 객관적 반응률을 임상 2상에서 확인했기 때문에 AZD5335의 경쟁력은 충분할 것으로 분석된다. AstraZeneca는 2030년 최소 5개의 ADC신약을 런칭한다는 계획에 맞춰, 성공적인 ADC 개발을 공개하고 있다. 이미 FRα와 B7-H4도 investor day presentation에서 공개된 바였으며, 차후 24년 말 ADC학회 또는 25년 상반기의 암학회에서 추가적으로 CLDN18.2.EGFRxc-MET, GPRC5D, CD123 ADC도 차례로 공개할 것으로 예상된다.  ADC는 약물과 타깃의 조합이 중요하다. AbbVie의 두개의 MET ADC AbbVie는 ELAHERE를 제외하면 c-MET을 표적 ADC 관련 데이터를 5개 발표했다. 기존의 MMAE를 이용한 Teliso-V가 MET 과발현 환자를 대상으로 한 임상 2상 LUMINOSITY 임상에서 과발현이 확인된 환자에게서 35%의 객관적 반응률과 5.7개월의 무진행생존기간 중앙값을 발표했다. 해당 결과는 현재 항암화학요법 외에 치료제가 없는 MET 과발현을 대상으로는 유의미한 결과였지만, 다른 c-MET ADC나 EGFRxc-MET ADC등의 새로운 신약과의 경쟁을 고려하면 아쉬운 결과였다. 결국 AbbVie는 별도로 ADC에 탑재된 약물을 Topoisomerase 1 inhibitor로 바꾼 ABBV-400을 새롭게 임상에 투입했고, 이번 ESMO에서 결과를 공개했다. 48명의 EGFR 돌연변이가 없는 환자군에서 2.4mg/kg의 ABBV-400을 투약 받은 환자는 43.8%의 관해율을 확인했고, 15%의 3등급 이상 부작용 환자에게서 호중구감소증을 확인했다. Teliso-V보다 개선된 유효성과 안전성을 기반으로 MET에 최적화된 약물 조합은 Topoisomerase 1 inhibitor로 평가하고 있을 것으로 분석된다.  EGFRxHER3 ADC 결과를 공개하는 BMS BMS가 중국의 SystImmune으로부터 기술도입한 EGFRxHER3 ADC의 임상 결과도 공개되었다. 2023년 12월 당시 84억 달러 규모로, 계약금이 8억 달러였던 초거대 라이선스 인이었던 파이프라인이었던 만큼 높은 관심을 끌었다. 전이성 요로상피세포암 (Metastatic Urothelial Carcinoma)에서 전체 환자(1차, 2차 치료를 받은 환자 모두 포함)를 대상으로 40.7%의 객관적 반응률을 확인했고, 1차 치료만 받은 환자를 대상으로는 75%의 객관적 반응률을 확인했다. 이중항체 ADC임에도 상대적으로 부작용은 높지 않았으며, 3등급 이상 부작용으로는 빈혈과 호중구감소증이 20%대로 확인되었다. 성공적인 결과를 기반으로 임상 2상에서 환자를 더 늘릴 것으로 예상된다.   모든 ADC가 성공하는 건 아니다 이번 WCLC에서 관심을 끌었던 것 중 하나는 SANOFI가 개발하던 CEACAM5표적 ADC tusamitamab ravtansine의 임상데이터였다. 이미 SANOFI는 2023년 12월 tusamitamab ravtansine이 비소세포폐암 2차 치료제의 임상에서 항암화학요법인 도세탁셀 대비 유효성 입증에 실패했다. 이에 대한 세부적인 데이터가 WCLC에서 공개되었고, 실제로 CEACAM5 양성 2+의 고발현군을 대상으로 했음에도 무진행생존기간 중앙값은 5.9개월로 도세탁셀 대비 0.4개월밖에 개선시키지 못했다. 전체생존기간 중앙값도 1개월밖에 차이가 나지 않았다. SANOFI는 해당 파이프라인 개발을 중단했지만, 표적에 대해서는 다른 파이프라인으로 추가적인 개발에 나설 것이라고 발표했다. 검증된 안전성, 편안히 하반기 남은 ADC 학회와 ASH 학회를 기대 요약하면, Trop2 ADC의 성공여부, 그리고 안전한 ADC와 신규타겟-약물의 조합 등 ADC 치료제 시장이 본격적으로 시작되고 있는 만큼 미충족수요는 아직 많이 남아있다. 국내의 ADC 개발사들은 이번 두 학회에서 데이터를 공개하지는 않았지만, 하반기 남은 학회는 전임상/초기 임상 결과를 확인할 수 있는 11월 초의 World ADC와 12월 초에 열리는 미국혈액암학회(ASH)를 기다리자. 리가켐바이오는 ASH에서 3종의 ADC에 대한 결과를 공개할 것으로 계획하고 있다. |
* 바이오 하나 더 알기 #1. ADC 알아보기 - 하나증권 (2024.04.03)
| 항암 분야의 치열한 경쟁 상황에서 단연 돋보이는 모달리티 ADC 항암 분야의 경쟁은 어느때 보다 치열하다. 면역관문억제제, ADC(Antibody Drug Conjugate), 정밀 표적항암제, 세포치료제, 방사성 의약품, 단백질 분해의약품 등 다양한 모달리티들이 항암 분야의 미충족수요를 해결하기 위해 경쟁을 벌이고 있다. 최근 단연 돋보이는 모달리티는 ADC다. 2022년 Enhertu에 이어 2023년에는 Padcev가 임상 결과로 항암학회에서 기립박수를 이끌어냈고, 빅파마들의 ADC 파이프라인 확보는 공격적이라고 보일만큼 적극적이다. ADC의 기술 트렌드가 어떻게 변화하고 있고, 빅파마들은 어떠한 전략을 가지고 있는지 살펴볼 시점이다. 앞으로의 화두 – 1) 타겟의 확장, 2) 부작용, 내성 해결, 3) 신규 기전 payload 2010년대까지 ADC 개발의 방향은 자체적인 플랫폼 기술을 입증하는데 집중되어 있었다. 이미 검증된 타겟(HER2 등) 항체에 새로운 linker, payload를 적용함으로써 치료역(Therapeutic window)를 넓히고 최적의 ADC 플랫폼을 확립하는 것이다. Daiichi Sankyo의 Enhertu가 대표적인 사례다. 중국 업체들은 자본력을 기반으로, 빠르게 후보물질을 도출하고 임상을 진행하는 속도 전략을 펼쳤으며, ADC 파이프라인이 부족한 빅파마들에게 성공적으로 기술이전을 진행했다. 하지만 ADC 분야의 경쟁 또한 치열해지고 있다. 빅파마들의 주요 후기 파이프라인 확보는 마무리 단계다. 앞으로는 입증 속도가 중요한 초기 모달리티의 경쟁에서 벗어나 1) 신규 타겟 ADC 파이프라인을 확장하고, 2) 부작용과 내성 문제를 해결하며, 3) 이중항체 ADC, 신규 기전의 payload 개발이 앞으로의 과제가 될 것으로 전망한다. 레고켐바이오 선호종목으로 제시. 임상 궤도에 올라오는 ADC 파이프라인에 주목 ADC 선호종목으로 레고켐바이오를 제시한다. 레고켐바이오는 ConjuAll 이라고 명명된 자체 ADC 플랫폼 기술(링커, site specific conjugation, 신규 payload)을 보유하고 있다. 레고켐바이오는 기존의 초기 기술이전 전략에서 자체 임상 개발 전략을 통해 파이프라인 가치를 높이고 있다. 24년부터는 자체 파이프라인의 성과가 확인되기 시작한다. LCB84(Trop2 MMAE ADC)는 24년 1상을 종료하고 25년 2상 진입을 목표하고 있으며, 연내에 임상 중간결과를 확인할 수 있을 것으로 기대된다. Cstone에 기술 이전한 LCB71(ROR1, pPBD ADC)는 24년 상반기 ASCO에서 중간 결과가 발표될 예정이다. 이외의 주요 신규 파이프라인으로는 LCB97(L1CAM ADC), LCB02(Claudin18.2 ADC), LCB41(B7-H4 ADC), LCB67(DLK1)이 있다. 주목할 부분은 레고켐바이오 파이프라인의 타겟이 다양해지고 있다는 점이다. 신규 타겟에 대한 니즈가 높아지고 있는 상황인 만큼, 신규 파이프라인들의 임상 성과에 주목하자. 1. ADC(Antibody Drug Conjugate) 1) ADC(Antibody Drug Conjugate)가 뭐길래? ADC(Antibody Drug Conjugate)란, 항체와 항암제를 연결해 만든 모달리티(modality)로 1) 암종을 표적하는 항체, 2) 세포독성을 가지는 약물(payload), 3) 항체와 payload를 연결하는 링커(linker)로 구성된다<도표1>. ADC는 항체의 표적 부위(암종)에서 약물이 작용할 수 있게 해 화학항암요법의 치료역(Therapeutic window)을 넓힐 수 있다는 이론적인 강점을 가진다<도표2>. ADC의 작용 기전은 ADC의 항체가 암세포의 항원에 결합하고 endocytosis를 통해 ADC가 세포 내부로 들어간다. 이후 세포내에서 리소좀을 통해 ADC가 분해되며 약물(payload)가 방출돼 암세포를 사멸한다<도표3>. ADC에는 종양 선택적인 항원(Tumor Associated Antigen, TAA)에 대한 항체를 사용한다. 이는 종양에 대한 선택성을 높이고 부작용을 줄이기 위해서다. 또한 ADC가 작용하기 위해서는 세포에 결합한 후 세포 내부로 들어가는 internalization이 필요하므로 해당 특성을 가진 항체가 사용된다. 링커는 항체와 약물(payload)를 연결하는 역할을 한다. 링커는 cleavage linker와 uncleavage linker로 구분된다<도표4>. uncleavage linker는 혈중에서 분해되지 않아 안정적이라는 장점이 있으나, 리소좀에 의해 분해되지 않으면 작용이 일어나지 않는다는 단점이 있다. Cleavage linker는 암세포의 pH, 효소 등에 의해 절단된다. 약물(payload)로는 미세소관 파괴 약물과 DNA 변형 약물이 주로 사용된다. 초기 ADC에는 Immunogenics의 DM-1, DM-4 등이 사용되었으며(Kadcyla), 이후에는 Seattle genetics의 MMAE, MMAF 등이 적용됐다(Adcetris, Polivy, Padcev 등 현재까지 승인받은 대부분의 ADC). 최근 활발하게 적용되는 약물(payload)은 Top1 I(topoisomerase 1 inhibitor)다. 기존 ADC들이 효능을 높이기 위해 세포독성이 강한 payload들을 사용했던 것에 비해 Daiichi Sankyo와 Immunomedics는 상대적으로 세포독성이 약한 Top1 I(deruxtecan, SN-38 등)를 ADC에 적용하기 시작했다. 최근에는 신규 payload를 적용하기 위한 시도가 활발하게 이뤄지고 있다.   2) ADC에 주목해야 하는 이유 ① 빅파마들의 적극적인 ADC 확보 빅파마들의 ADC 기술, 파이프라인을 확보하기 위한 움직임이 22년 이후로 다시 활발하게 이뤄지고 있다<도표6>. 23년 3월 Pfizer가 430억달러에 Seagen을 인수한 메가딜을 시작으로, MSD는 총 계약규모 220억달러, 계약금 40억달러에 Daiichi Sankyo의 HER3, B7-H3, CDH6 ADC에 대한 글로벌 권리를 확보하는 딜을 진행했다. GSK는 한서제약의 B7-H4 ADC를 도입했고(총 계약규모 14억 8,500만달러, 계약금 8,500만달러), Abbvie는 Immunogen을 101억달러에 인수했다. BMS는 Systimmune의 EGFR/HER3 ADC를 도입했으며(총 계약규모 84억달러, 계약금 8억달러), J&J의 레고켐바이오의 Trop2 ADC 도입(총 계약규모 17억달러, 계약금 1억달러)까지 빅파마들의 ADC 파이프라인 확보는 계속되고 있다<도표8>  3) ADC에 주목해야 하는 이유 ② ADC의 적응증이 점점 넓어진다 또한 ADC의 적용 가능 암종은 계속 확대되고 있다. 혈액암을 위주로 사용되던 ADC는(Adcetris, Besponsa, Lumoxiti, Polivy 등) HER2 양성 유방암(Kadcyla, Enhertu)을 비롯해 삼중음성유방암(Trodelvy), HER2 저발현 유방암(Enhertu), 요로상피암(Padcev), 자궁경부암(Tivdac), 난소암(Elahere)에도 승인을 획득했다. 현재 ADC가 활발하게 개발되고 있는 암종은 폐암이다. 비소세포폐암은 기본적으로 TKI(Tyrosine Kinase inhibitor)와 면역관문억제제가 활발하게 사용되는 영역이다. 하지만 이제는 기존 치료제 내성 환자를 중심으로 ADC도 활발하게 개발되고 있다. 폐암을 적응증으로 개발되는 대표적 ADC로는 Trop2(Dato-Dxd, Trodelvy), HER3(Patritumab-Dxd), EGFR/HER3(BL-B01D1), MET(Telisotuzumab Vedotin), CEACAM5(SAR-408701) ADC 등이 있다<도표12>. 현재 가장 진행이 빠른 파이프라인은 Astrazeneca의 Trop2 ADC Dato-Dxd(DS-1062)다. Dato-Dxd는 최소 1회 치료를 받은 비소세포폐암 환자를 대상으로 하는 임상 3상 TROPION-Lung01을 진행하고 있으며, 올해 2월 FDA에 허가 신청이 접수됐다. 올해 4분기 허가 여부가 결정될 예정이다. 2023년 ESMO에서 발표한 결과에 따르면 Dato-Dxd는 대조군인 Docetaxel 대비 우월한 mPFS를 보였으나(4.4개월 vs 3.7개월, p=0.004), mOS에서는 아직까진 유의미한 결과가 확인되지 않았다(12.4개월 vs 11.0개월). ADC로 확인한 최초의 결과이긴 하나, 유효성의 측면에서 unmet needs는 여전하다. 이외에도 HER3, CEACAM5, c-MET ADC가 비소세포폐암 적응증으로 개발되고 있다. Abbvie의 Teliso-V는 작년 11월 임상 2상 결과를 발표했으며, 24년 가속 승인 신청이 이뤄질 예정이다.   2. ADC는 어떻게 진화해 왔을까? 1) ADC의 터닝포인트가 된 Daiichi Sankyo의 Enhertu ADC는 2000년도 Pfizer의 Mylotarg가 승인을 받으며 등장했으나, 2010년대까지 활발하게 사용되지 못했다. ADC의 과학적 컨셉은 명확하나 컨셉이 실제 인체에서 제대로 구현되지 못해 부작용 비율이 높고, 치료역(therapeutic window)이 좁아 한계가 명확했기 때문이다. Pfizer의 Mylotarg는 2000년 승인을 받았지만 약효의 불분명함과 독성 문제로 2010년 허가를 취하했고, 13년도에 최초의 고형암(유방암) ADC로 FDA 승인을 획득한 Kadcyla(HER2, DM-1) 역시 내약성의 한계로 적응증 확대에 실패했다. 이러한 상황에서, Daiichi Sankyo의 Enhertu를 통해 ADC가 다시 주목받기 시작했다. 19년 3월 Astrazeneca는 Daiichi Sankyo와 DS-8201(현 제품명 Enhertu)의 공동개발 계약을 총 계약규모 69억달러, 계약금 12억 5천만달러에 체결했다. 당시 단일 파이프라인으로는 역대 최대 규모의 기술이전 계약이였다. Enhertu는 19년 12월 HER2(+) 전이성 유방암의 3차 치료로 최초로 FDA의 가속 승인을 획득한데 이어, 21년도 HER2(+) 위암, 위식도암, 22년도 HER2 저발현 유방암과 HER2 활성 비소세포폐암까지 연이어 적응증을 넓혀가고 있다. Enhertu는 Kadcyla와 동일한 표적(HER2)을 가진 항체를 사용했음에도, payload와 DAR(Drug Antibody Ratio)을 바꿔 기존 HER2 ADC인 Kadcyla 대비 치료역을 넓히고 좋은 효능을 보여줬다는데 있다<도표13>. 이러한 진보에는 1) 신규 기전(Topoisomerase1 inhibitor)의 payload를 활용했고, 2) 이전의 Kadcyla와 달리 절단형 linker를 적용했으며, 3) 상대적으로 균일한 cysteine 기반의 conjugation을 적용한 것, 4) DAR(Drug Antibody Ratio)를 높인 것 등이 유효했다<도표14>.  2) payload에 주목하기 시작 – bystander effect와 짧은 반감기 Daiichi Sankyo는 2010년부터 trastuzumab(Herceptin)의 ADC를 개발하기 시작했다. Daiichi Sankyo는 단독 요법으로 개발하다가 임상이 중단된 Top1 inhibitor인 deruxtecan을 payload로 활용했다. Daiichi Sankyo는 다수의 Top1 inhibitor들을 1980년대부터 개발했다. 초기에 개발한 Top1 inhibitor는 irinotecan(CPT-11)이다. 하지만 irinotecan은 대표적인 약물 내성을 유발하는 efflux pump 중 하나인 P-gp(P-glycoprotein)의 기질로 효능이 제한적이라는 한계가 있었다. 이어서 exatecan을 개발했다. Exatecan은 P-gp 결합이 낮아 내성을 극복할 수 있었으나, 골수독성(myelotoxicity)의 문제로 임상 3상이 중단됐다. Deruxtecan은 exatecan의 유도체로 유효성은 exatecan과 유사하고 exatecan의 대표적 부작용인 골수 독성을 줄인 약물로 Daiichi Sankyo는 deruxtecan을 활용해 ADC를 개발하기 시작했다<도표15>. Topoisomerase 1 inhibitor 기반의 payload는 기존에 사용되어 왔던 DM1, MMAE에 비해 세포독성이 약하다<도표16>. 그럼에도 불구하고 Enhertu가 고형암에서 더 좋은 효과를 보인 이유로 제시되는 첫 번째 이유는 Bystander Effect다. Bystander effect는 payload가 항체 주변의 세포로 퍼져나가는 현상이다. Enhertu에 적용된 payload deruxtecan은 세포막을 투과도가 높아 Bystander effect가 강한 특성을 가진다<도표17>. 이를 통해 불균일한(heterogeneous) 고형암에 적용하기에 유리하며, HER2 저발현 고형암에서도 효과를 확인할 수 있었던 것으로 생각된다. 하지만 Bystander effect는 payload의 off target effect 발생 확률을 높일 수 있어 안전성의 측면에서는 불리하다. Deruxtecan은 이러한 안전성 측면에서의 약점을 반감기를 통해 극복했다. deruxtecan의 반감기는 기존에 사용되는 payload(DM-1, MMAE) 대비 훨씬 짧다<도표18>.   3) 링커의 진화(uncleavable 링커에서 → 안정적 cleavable 링커로) 링커는 항체와 payload를 연결하는 역할을 한다. 링커는 절단형(cleavable linker)와 비절단형 링커(uncleavable linker)로 구분된다. 절단형 링커는 링커- 항체 연결부, chemical trigger, 링커-payload 연결부의 3개 부분으로 구성된다<도표20>. 절단형 링커는 비절단형 링커와 달리 리소좀에 의해 전체가 분해되지 않아도 분해되어 payload를 방출한다. 이 중 절단형 링커의 기능을 크게 좌우하는 영역은 chemical trigger다<도표21>. 이상적인 chemical trigger는 혈중, 정상세포에서는 안정하고 종양 특이적으로 분해되어 payload를 방출한다. 최근에는 비절단형 링커보다는 절단형 링커를 주로 활용하고 있다. 절단형 링커는 혈액이나 정상 조직에서 분해될 수 있어 off-target 위험이 상대적으로 높긴 하나, 리소좀에 의한 전체 분해가 반드시 필요하지 않아 약물 방출 속도가 빠르고, 비절단형 링커의 한계점(특히 링커에 의해 payload의 물성이 변화됨)을 해결할 수 있어 주로 사용된다. 현재까지 승인받은 ADC에서 가장 많이 사용되는 링커는 리소좀의 cathepsin 효소에 의해 분해되는 peptide 기반의 링커다<도표21>. Seagen의 val-cit dipeptide 링커가 가장 많이 사용되고 있으며, Daiichi Sankyo는 GGFG(glycyl-glycyl-phenylalanyl-glycyl) tetrapeptide 링커를 사용한다. 이외에도 val-cit 링커 대비 안정성을 높인 val-ala 링커 등이 활용된다. 하지만 새로운 링커에 대한 미충족 수요는 여전하다. 현재까지 사용되는 링커로 적용할 수 있는 payload는 한정적이며, 가장 많이 사용되는 peptide 링커는 정상 세포의 cathepsin(특히 L, K)에 따른 off target issue에서 자유롭지 않다. β-Glucuronide 링커(레고켐바이오) 등이 미충족 수요를 해결할 수 있을 것으로 기대되는 부분이다.   4) conjugation의 발전(비 특이적 → site specific) Conjugation은 항체와 링커를 결합하는 단계다. 현재까지 FDA 승인을 획득한 ADC에 활용된 항체-링커 conjugation 방식은 크게 1) Lysine 잔기의 amine과 NHS(NHydroxySuccinunmide) 반응을 활용하는 방식과 2) Cystein 잔기의 thiol과 maleimide 반응을 활용한 방식이다<도표23>. Mylotarg, Kadcyla, Besponsa, Elahere가 Lysine 잔기를 활용했다. 하지만 해당 conjugation 방식은 균일하지 않은 DAR(Drug Antibody Ratio)과 여러 약물 접합부위를 갖는 ADC가 생성되며 결합 부위에 conjugation 될 경우 항원 결합력이 낮아질 수 있다는 한계점을 가진다(항체에는 약 10개의 잔기가 화학적으로 접근 가능). Lysine 잔기를 활용하는 방식보다 경우의 수가 적기 때문에 Cystein을 활용한 방식은 상대적으로 균질한 ADC를 얻을 수 있다. ADC에 가장 많이 활용되는 IgG 항체에는 4개의 사슬 간 이황화결합과 12개의 사슬 내 이황화결합이 있다. 4개의 사슬간 이황화결합을 환원시켜 환원 정도에 따라 최대 8개의 thiol 그룹을 만들어 낼 수 있다. Adcetris, Polivy, Padcev, Enhertu, Trodelvy, Blenrep, Zynlonta, Tivdak 등 현재까지 승인받은 ADC의 대부분이 해당 conjugation을 활용했다. Amine-NHS, thiol-maleimide 방식 모두 특정 위치에 링커를 연결할 수 있는 방식은 아니다. 이러한 방식은 ADC의 DAR이 균일하지 않으며, 이는 ADC의 치료역(therapeutic window)를 좁게 하는 이유가 될 수 있다. 이러한 미충족 수요 해결을 위해 위치 특이적 conjugation 방법이 개발되고 있다. Roche의 THIOMAB 기술은 항체에 추가적인 시스테인을 도입해 conjugation site를 고정해 균일한 conjugation이 가능하다. 이외에도 클릭반응을 활용한 conjugation 방법과(Synaffix는 metal free 클릭 화학 활용), transglutaminase와 같은 효소가 인지할 수 있는 펩타이드 서열을 항체에 도입하여 링커를 접합하는 방식(Pfizer) 등이 대표적이다. 레고켐바이오는 항체에 CaaX sequence를 도입하는 방식을 활용해 site specific conjugation을 수행하고 있다.   3. ADC, 앞으로 주목할 이야기 1) 안전성을 개선한 ADC가 필요하다 다양한 암종에서 ADC가 압도적인 유효성을 보여주며 자리 잡아가고 있으나, 여전히 독성은 이슈다. 169개 ADC 임상에 대한 메타 분석 연구(Zhu et al, Cancer 2023)에 따르면, 투여 환자의 91.2%가 투여 관련 이상반응(Treatment Related Adverse Event, TRAE)을 경험했고, 46.1%가 grade3 이상 TRAE를 경험한다<도표26>. 가장 흔한 grade3 이상부작용은 백혈구 감소증(neutropenia), 림프구감소증(lymphopenia), 혈소판감소증(thrombocytopenia) 등 혈액 관련 이상반응이였고, 이외에도 구역, 말초 신경병증 등의 부작용이 흔하게 나타난다. 이러한 이상반응은 on-target, off-target 이슈로 발생한다<도표27>. ADC가 표적하는 항원은 암세포 외에 정상세포에도 일부 발현할 수 있고, 이에 따른 이상반응이 대표적인 ontarget 부작용이다. HER2를 표적하면 발생하는 심장 관련 부작용, Trop2를 표적하면 발생하는 발진, 위장염 등의 점막염(mucotitis) 등이 대표적이다. Off-target은 표적하지 않는 항원에 작용하는 경우로, 원인을 항체, linker, payload로 나눠볼 수 있다. 항체로 인해 off-target이 발생하는 경우는 Fc domain과 관련이 있다. 항체의 Fc domain과 특정 조직의 면역세포의 결합으로 원하지 않는 조직에서 면역 반응을 일으키는 것이다. Enhertu의 대표적 부작용 ILD(Interstitial Lung Disease, 간질성 폐질환)이 대표적이다. 링커로 인한 부작용은 cleavage linker와 연관이 있다. Cleavage linker가 혈액에서 분해되면 전신 부작용을 유발한다. 또한 ADC 독성 프로파일은 해당 ADC의 payload에 따라 결정된다<도표30>. 독성을 줄인 payload 개발이 필요한 이유다. 독성의 이유 – 항체, 링커, 톡신 1) 항체의 면역원성 줄이기 2) linker의 안정성, 특이성 3) payload의 특성이 고려되어야   2) ADC, 내성이 미충족 수요가 될 것 앞으로는 기승인 ADC의 내성(resistance)도 이슈가 될 수 있다. ADC의 내성이 발생하는 요인은 크게 3가지로 분류할 수 있다<도표31>. 첫 번째는 항원을 통한 내성이다. 암세포에서 ADC의 항체 부위가 결합하는 항원의 발현이 감소하거나, 결합부위(epitope)의 구조가 변형되는 변이가 발생하면 ADC의 유효성은 떨어진다. 또 다른 원인은 ADC의 다소 복잡한 작용 기전(항원에 결합 – internalization – 리소좀에 의해 분해 – 작용)이 제대로 이뤄지지 못하는 경우다. 리소좀의 이상이 대표적이다. 리소좀의 기능이 저하되거나, 내부의 산성 환경, 효소 등이 부족해 링커의 절단이 충분히 이뤄지지 못하는 것이다. 마지막 원인은 payload다. Payload가 세포의 drug efflux pump의 기질이 되어 PgP, MDR1에 의해 세포 밖으로 방출되면 충분한 세포 독성을 발휘하지 못한다. Signaling pathway가 활성화되거나(PI3K/Akt pathway 등), Payload의 타겟에 변이가 일어나(Topoisomerase1의 mutation 발생) 내성이 발생하기도 한다. Kadcyla와 같이 개발된지 오래된 ADC에 대한 내성은 비교적 연구가 많이 이뤄졌으나, 새롭게 개발된 ADC의 내성에 관련한 연구는 아직 초기 단계다. 경쟁이 치열해지는 상황에서 기존 ADC의 내성을 해결할 수 있는 ADC에 대한 니즈가 높아질 것으로 예상한다.  3) 타겟 확장이 필요 다른 모달리티(modality)에 비해 아직까지 ADC의 개발은 초기 단계다. FDA의 승인을 받은 ADC는 12종에 불과하며, 빅파마들의 후기 ADC 파이프라인도 5개를 넘기 힘들다. 초기 단계에 있다 보니, 아직까지는 빅파마들의 기술 도입과 신규 파이프라인 도출은 validation이 이미 이뤄진(해당 타겟에 대한 유효성을 임상 결과로 확이한) 타겟을 위주로 이뤄졌다. 기존에 승인 받은 ADC가 있거나, 임상 속도에서 차이가 큼에도 불구하고 임상 단계가 일정 수준 이상 진전되면 빅 딜로 이어졌다(특히 중국 업체들). 이는 ADC 기술이 부재한 상황에서 공격적으로 파이프라인 확보가 진행되며 나오는 현상으로 생각된다. 하지만 ADC 분야의 경쟁은 점점 치열해지고 있다. 이러한 상황에서 결국 필요한 것은 차별화다. ADC 플랫폼(linker, payload, conjugation)에서의 차별화에 더불어 신규 타겟(novel target)에 대한 중요도가 높아질 것으로 예상한다. 앞선 파트에서도 확인한 바와 같이 좋은 ADC의 개발을 위해서는 타겟, 환자에 맞춘 최적화(optimization)가 필요해 ADC 플랫폼 기술만으로 경쟁 우위를 가져가는 전략에는 한계가 있다. Target validation이 이뤄진 ADC의 주요 타겟에서의 Best-in-class 전략에 더불어 First-in-class 전략이 필요할 수 있다. 주요 파이프라인이 다수 개발되고 있는 타겟(HER2, Trop2, HER3, B7-H3, Claudin18.2, FRα 등)뿐 아니라 신규 타겟 파이프라인에 대한 관심이 앞으로 높아질 것으로 예상한다.     4) 이중항체 ADC에도 주목. 데이터를 통한 개념 입증이 분기점이 될 것 이중항체 ADC의 이론적 강점 1) internalization 비율을 높임 2) off target 독성 줄임 3) antigen 소실 내성에서도 비교적 자유로움 이러한 관점에서 이중항체를 활용한 ADC도 좋은 전략이 될 수 있다. 작년 12월 BMS는 Systimmune의 EGFR/HER3 ADC를 총 계약규모 84억달러, 계약금 8억달러에 도입했다. 이중항체를 활용한다면, 기존 타겟을 활용하면서도 First-in-class 전략을 활용할 수 있다. 현재 개발되는 이중항체 ADC(bsADC)는 크게 dual antigen 형태와 dual epitope 형태로 나뉜다. HER2의 서로 다른 epitope을 타겟하는 이중항체를 활용한 Zymeworks의 ZW49가 대표적인 dual epitope bsADC이며, BMS가 도입한 Systimmune의 BL-B01D1(EGFR/HER3)가 대표적인 dual antigen bsADC다. ADC와 이중항체 ADC는 ADC의 1) 세포 internalization 비율을 높이고, 2) 이중 표적으로 off-target 독성을 줄일 수 있으며, 3) antigen 소실에 따른 ADC 내성에서도 비교적 자유로울 수 있는 등 이론적 장점을 가진다<도표42>. 또한 이중항체 ADC 파이프라인은 초기 단계에 머물러 있어<도표41>, 경쟁에서도 비교적 자유롭다. 하지만 이중항체 ADC의 컨셉적 강점이 임상에서 아직까지 확인되지 않았다는 점은 한계다. Zymeworks의 zanidatamab zovodotin(HER2/HER2 ADC)은 고형암 임상 1상에서 22% 수준의 ORR(Objective Response Rate, 객관적 반응률)을 확인했지만, 개발 우선순위를 낮춘다고 4Q23 실적발표 컨퍼런스콜에서 밝혔다. Enhertu가 HER2(+) 고형암을 적응증으로 허가를 신청하는 등 HER2(+) 암종에서 경쟁이 치열한 상황에서 경쟁력 있는 임상 결과를 보여주지 못한 것이 원인이다. 이중항체 ADC는 결합 패턴의 변화로 링커, payload 등 전반적인 조정과 최적화가 필요한 상황으로 보인다. 아직까지 유의미한 임상 결과가 발표되지는 않았으나, 이중항체 ADC의 이론점 강점이 약점(생산에의 어려움)을 뛰어넘어 유효성, 안전성에서의 강점을 보여준다면 이중항체 ADC의 새로운 분기점이 될 것이다.   5) 새로운 기전의 payload 개발 현재 가장 많이 사용되는 payload는 MMAE(vedotin)다. MMAE는 세포의 분열 과정에 필요한 미세소관(microtubule) 중합을 억제하는 기전으로 세포독성을 가진다. 최근에 많이 사용되는 payload는 Enhertu부터 사용되기 시작한 Dxd(Deruxtecan)다. Dxd는 ILD(Interstitial Lung Disease, 간질성 폐질환)와 연관이 높다. 앞으로 ADC가 병용 요법으로 사용되기 위해서는 독성이 적은 ADC가 필요하다. 최근 이러한 한계를 극복하기 위해 주목받는 시도는 새로운 기전의 payload다. 새로운 payload는 다양한 기전으로 개발되고 있다. 가장 많이 이뤄졌던 시도는 면역 관련 기전을 활용한 payload로, 이러한 payload를 활용한 ADC를 ISACs(Immune-stimulating antibody conjugate)라고 부른다. TLR(Toll like Receptor) 7/8 agonist(Bolt, Silverback, Beijene, Innovent 등 개발), STING agonist(Mersana 개발)가 대표적인 면역 조절 payload다. 다만 이러한 면역 관련 payload들의 성과는 아직까지는 좋지 않다. 22년에는 면역 payload를 이용한 파이프라인들의 개발 중단 소식이 이어졌다. Silverback은 22년 4월 SBT6050(HER2-TLR 8 agonist ADC)의 개발을 중단했다. 21년 9월 발표한 1/1b상 중간 결과 발표에서 확인한 단독 요법의 제한적인 효과와 Cytokine 관련 부작용으로 Keytruda 병용 투여량을 높일 수 없다는 것이 이유였다. 연이어 22년 5월 Mersana는 XMT-1592(NaPi2bSTING agonist)의 임상 1상을 중단했다. NaPi2b 바이오마커의 낮은 유병률과, 비소세포폐암 적응증에서의 경쟁 심화가 원인이다. 이외에도 Bcl-xL inhibitor, NAMPT(Nicotinamide phosphoribosyltransferase) inhibitor, RNA splicing inhibitors 등 다양한 기전을 기반으로 한 payload가 개발되고 있다<도표46, 47>.    최근에는 TPD(Target Protein Degradation)를 항체에 결합한 형태의 DAC(Degrader Antibody Conjugate)에 대한 개발이 활발하게 이뤄지고 있다. 23년 11월 국내 오름테라퓨틱이 BMS에 총 계약규모 1억 8,000만달러, 계약금 1억달러에 매각한 파이프라인 ORM6151 또한 항체에 GSPT1 degrader를 결합한 파이프라인이다. TPD(Target Protein Degradation)는 질병 단백질의 기능을 억제하는데 초점이 맞춰진 기존의 모달리티와 달리, 질병의 원인이 되는 단백질이 세포내에서 분해되도록 유도하는 새로운 기전의 모달리티로, PROTAC(Proteolysis-targeting chimera), Molecular Glue 등이 해당한다. TPD에 활용되는 기전은 UPS(ubiquitin proteasome system)다. 세포 내에 불필요한 단백질의 제거는 리소좀, Proteasome을 통해 이뤄지며, 80%가 ubiquitin-proteasome 경로를 통해 분해된다. 이러한 TPD는 일반적으로 1) E3 Ligase Binder, 2) Linker, 3) 표적 단백질 Binder의 3개 파트로 구성된다. E3 Ligase는 E2의 유비퀴틴을 기질에 결합시키는 효소다. TPD는 E3 Ligase와 표적 단백질(분해하고자 하는)을 물리적으로 결합시켜 유비퀴틴화를 유도하고, proteasome에 의해 분해되게 한다. 단일클론항체는 세포 표면 단백질을 타겟으로 할 수 있고, 저분자 화합물(small molecule)은 질병 단백질의 활성 부위(active site)에 결합해 기능을 억제하는 방식으로 작용한다. 때문에 해당 부위에 결합이 어려운 구조의 질병 단백질은 표적할 수 없다는 한계를 가진다. TPD는 E3 Ligase와 표적 단백질을 물리적으로 연결해 작용하므로, 기존 저분자 화합물과 달리 활성부위가 아닌 부위에 결합해도 분해가 가능하다. 이러한 특징으로 기존 모달리티로 타겟하지 못한 표적(undruggable target)을 공략 가능하다. 또한 표적 단백질과 결합한 상태로 작용하는 저분자, 항체와 달리 TPD는 표적 단백질이 분해된 이후에도 다른 기질에 작용할 수 있어, 상대적으로 적은 용량으로 효과를 발휘할 수 있고, 따라서 표적 단백질 과발현에 따른 내성에도 유리할 것으로 기대된다.  4. 빅파마들의 ADC 관련 전략들 1) 계속되는 빅파마들의 공격적인 ADC 확보, 각 사의 특성을 알아보자 앞서 언급한 바와 같이 빅파마들의 ADC 파이프라인 확보는 공격적이라고 말할 만큼 활발하게 이뤄지고 있다. 23년 3월 Pfizer가 430억달러에 Seagen을 인수한 메가딜을 시작으로, MSD는 총 계약규모 220억달러, 계약금 40억달러에 Daiichi Sankyo의 HER3, B7-H3, CDH6 ADC에 대한 글로벌 권리를 확보하는 딜을 진행했다. GSK는 한서제약의 B7-H4 ADC를 도입했고(총 계약규모 14억 8,500만달러, 계약금 8,500만달러), Abbvie는 Immunogen을 101억달러에 인수했다. BMS는 Systimmune의 EGFR/HER3 ADC를 도입했으며(총 계약규모 84억 달러, 계약금 8억달러), J&J의 레고켐바이오의 Trop2 ADC 도입(총 계약규모 17억달러, 계약금 1억달러)까지 빅파마들의 ADC 파이프라인 확보는 계속되고 있다. 빅파마들의 주요 ADC 파이프라인과 전략을 살펴볼 시점이다.   2) Pfizer – IRA에 대비한 모달리티로 ADC를 선택 Pfizer는 ADC를 최초로 승인 받은 업체다. 하지만 Pfizer의 Mylotarg가 독성 문제로 허가가 철회되며 ADC 분야에서 그 이후로는 두각을 나타내지 못했다. 이러한 상황에서 Pfizer는 23년 3월 ADC 분야의 선두 업체 Seagen을 430억달러에 인수한다고 발표했다. Pfizer는 코로나19 백신 매출로 확보한 현금을 기반으로 Arena Pharmaceuticals(67억달러), Biohaven(122억달러), Global Blood Therapeutics(54억달러), Seagen(430억달러) 등 다수의 업체를 인수했다. 그 중 가장 큰 금액을 ADC에 투자하기로 결정한 것이다. Pfizer는 Seagen 인수를 통해 빅파마 중 가장 많은 상업 단계 ADC 5개 품목을 보유하게 되었으며(Mylotarg, Besponsa, Adcetris, Tivdak, Padcev), 4시간에 걸친 2024년 R&D Day에서 대부분의 시간을 ADC 관련 내용 발표에 소모하는 등 ADC에 대한 높은 개발 의지를 지속적으로 밝히고 있다. Pfizer의 이러한 결정에는 IRA(Inflation Reduction Act)가 영향을 미쳤을 것으로 보인다. IRA(Inflation Reduction Act, 인플레이션 감축 법안)는 2022년 8월 발의된 법안으로, IRA의 Subtitle B(Prescription Drug Pricing Reform), Subtitle C(Affordable Care Act subsidies) 부분이 헬스케어에 관련한 내용을 포함하고 있다. Subtitle B는 CMS(Center for Medicare and Medicaid Services)의 약가 협상을 통한 약가 인하가 주 내용이며, Subtitle C는 22년 말까지 예정되어 있었던 ACA(Affordable Care Act, 오바마케어) 보조금을 3년 연장하는 조항을 포함한다. 제약/바이오 산업에 가장 큰 영향을 미칠 수 있는 부분은 Subtitle B에 포함된 약가 인하다. Medicare Part D에 해당하는 의약품이 우선적으로 협상 대상이며 지출액이 가장 높은 50개 의약품 중, 출시 이후 저분자 의약품은 9년, 바이오의약품은 13년 이상된 제네릭/바이오시밀러가 나오지 않은 오리지널의약품이 해당된다. 협상 절차를 따르지 않는 업체에게는 해당 약품 매출액 65%에서 시작해 분기마다 10%씩 상승해 최대 95%까지의 소비세가 부과된다는 점에서 강제성을 가진다<도표51>. 결국 1) Medicare 프로그램의 적용 대상인 품목이(65세 이상에서 빈도가 높은 질환인 알츠하이머, 심현관 질환, 종양) 약가 인하의 영향을 크게 받으며, 2) 출시된 이후 9년부터 대상이 되는 저분자 의약품(small molecule)이 13년인 바이오 의약품에 비해 약가 인하에 취약하다. Pfizer는 기존 항암제 파이프라인의 다수가 저분자(small molecule) 기반이며, 23년 발표된 IRA 협상 대상 목록에서 가장 Medicare 지출이 큰 Eliquis를 보유하고 있어 IRA의 영향을 크게 받는 업체다. Pfizer의 ADC 선두업체 Seagen의 인수 결정에는 IRA가 작용했을 것으로 판단되는 이유다.  Seagen을 통해 확보한 후기 파이프라인에서의 대표적 성과는 요로상피암으로 적응증을 획득한 Padcev다. Padcev는 Keytruda와의 병용 임상 3상(Keynote-A39)에서 기존 표준 치료인 chemotherapy 대비 생존기간을 2배 가량 늘리는 효과를 보였다<도표55, 56>. 현재 가장 후기 파이프라인은 HER2-MMAE ADC인 Disitamab vedotin이다. Disitamab vedotin은 현재 HER2가 과발현 된 암종 중 상대적으로 niche한 요로상피암을 적응증으로 임상 3상을 진행하고 있으며, 26년 임상 종료가 예상된다. 인수 당시 주요 후기 파이프라인으로 소개되었던 Ladiratuzumab vedotin(LIV-1-MMAE)의 경우, 23년 8월 개발에서의 우선순위를 낮춘다고 발표했으며, Denintuzumab mafodotin(CD19-MMAF)은 개발이 중단됐다. 장기적으로 주목할 부분은 Seagen과 Pfizer의 시너지가 될 것이다<도표57>. Pfizer는 2019년 Array Biopharma를 114억달러에 인수하는 등 저분자(small molecule) 의약품 발굴 능력이 우수한 업체다. Daiichi Sankyo의 사례에서 확인할 수 있듯이 ADC는 항체 기반의 모달리티이나, payload, linker 등 의약화학(medichemistry)의 역할도 중요하다. Pfizer, Seagen은 이러한 측면에서의 시너지를 기대할 수 있다. Pfizer가 최근 주목받고 있는 차세대 payload(Immuno-oncology나 Degrader) 개발에서 성과를 보일 수 있을지 귀추가 주목된다.   3) Daiichi Sankyo – deruxtecan 플랫폼 활용 → 새로운 타겟 Daiichi Sankyo의 ADC 개발 전략은 기존에 deruxtecan 기반의 플랫폼 기술의 강점(신규 payload, 높은 DAR, 신규 linker, payload의 높은 bystander effect와 짧은 반감기 등)<도표58>에 집중했던 것에서 신규 타겟을 발굴하는 것으로 옮겨가고 있다<도표59>. Daiichi Sankyo가 최초로 개발을 시작한 ADC Enhertu는 기존의 항체(Trastuzumab)에 자체개발한 payload와 linker를 적용해 차별화했다. 이후 Daiichi Sankyo는 항체를 포함한 모든 ADC의 구성을 in house로 개발했다. Dato-Dxd, HER2-Dxd 등 Enhertu의 후속 파이프라인들이 이 단계에 해당한다. 현재 도출되고 있는 파이프라인들은 그 다음 단계로 새로운 타겟 항체를 활용한다. ADC 분야의 경쟁이 심화되고 있으며, 신규 topoisomerase1 inhibitor payload들이 다수 개발되고 있는 상황에서<도표61>, 타겟 도출(target identification)로 우위를 가져가려는 전략으로 보인다. Daiichi Sankyo ADC의 초기 파이프라인인 R-Dxd(Raludotatug deruxtecan)는 CDH6 ADC로 현재 난소암을 적응증으로 임상 1상을 진행하고 있으며, R&D Day에서 Next generation ADC로 꼽은 DS-9606은 Claudin6를 타겟한다.   4) MSD – 파트너쉽을 통한 파이프라인 확대, Keytruda 병용에 주목 MSD는 in-house 개발이 아닌 파트너쉽을 통해 활발하게 ADC 개발을 진행해 왔다. MSD는 과거 Seagen의 인수를 추진했었으나 불발된 후 Daiichi Sankyo와 파트너쉽을 확대하며 HER3, B7-H3, CDH6 ADC를 확보했다. MSD는 Keytrdua와 협력 가능한 항암 포트폴리오 구축을 최우선 과제로 가지고 있다. MSD는 Keytruda의 미충족 수요(일부 암종에서의 제한적인 효능)를 해결하기 위해 다수의 병용 투여 임상을 진행해 왔으며, 그 중 다수는 화학항암요법(chemotherapy)과의 병용 투여였다. 이는 화학항암요법을 통해 암세포가 파괴되면 항원 제시 반응이 활성화된다는 이론적 근거를 바탕으로 한다. MSD는 ADC는 항암화학요법의 독성을 개선한 모달리티로 판단하고 있으며, Keytruda와 시너지가 가능할 것으로 예상하고 있어, ADC-IO 병용 전략을 앞으로도 활용할 것으로 보인다. 또한 MSD는 Keytruda에 활용한 바이오마커, 동반진단의 개념을 ADC에 적용하는 아이디어도 가능하다고 판단하고 있다. MSD는 과거 Keytruda의 개발 과정에서 바이오마커를 활용한 임상 전략으로 BMS의 Opdivo 대비 성공적인 결과를 도출했던 경험을 가지고 있다는 점은 긍정적이다.  5) Abbvie – Immunogen 인수로 ADC 강화 Abbvie 역시 활발하게 ADC를 개발해온 업체다. Abbive는 특히 파트너쉽보다는 in-house를 중심으로 ADC를 개발해 왔다(2016년 Stemcentrx 인수로 확보한 ADC 파이프라인 Rova-T 2019년 임상 3상 단계에서 개발 중단). 그러한 상황에서 23년 11월 Abbvie는 Immunogen을 101억달러에 인수하기로 결정했다고 발표했다. Immunogen은 Seagen과 더불어 가장 오래된 ADC 개발 업체로, 대표적 uncleavage linker인 SMCC와 DM-1, DM-4 payload를 개발했다. Roche의 Kadcyla가 Immunogen의 ADC 플랫폼을 적용한 약물이며, 22년 11월 난소암 적응증의 Elahere가 FDA 가속승인을 획득했다. Abbvie는 상업화 능력을 통해 Immunogen의 인수로 확보한 Elahere의 적응증을 초기 라인까지 늘리고, 진출 국가를 확대할 계획이다<도표68>. 현재 Abbvie의 가장 앞선 ADC 파이프라인은 Teliso-V(c-Met/MMAE)다. Teliso-V는 현재 임상 3상을 진행하고 있다. Teliso-V는 임상 2상에서 긍정적인 결과를 확인하고 FDA 가속 승인 신청을 계획하고 있다. 후속 c-MET ADC인 ABBV-400(c-Met/Topo1 I ADC)은 현재 대장암 적응증으로 임상 2상을 진행하고 있다. 이외에도 ABBV-706(SEZ6/Topo1 I ADC), IMGN-151(FRα/FRα/DM21 ADC) 등의 초기 파이프라인이 임상 1상을 진행하고 있다.   |
* ADC 한권으로 끝내기 - 메리츠증권 (2024.03.20)
| ADC의 기세가 무섭다. 예상과 다르게 강한 독성과 좁은 치료계수(TI)를 보이며 시장 내 입지가 점점 좁아졌으나, 이를 보완한 Enhertu의 등장으로 시장 판도가 바뀌었다. Enhertu는 유방암 치료제로 승인을 받고 위암, 폐소세포폐암, 더 나아가 고형암으로 영역을 확장하려 하며 폭발적인 매출 성장세를 보이고 있다. 그러나 Enhertu에 적용된 기술의 한계로 여러가지 부작용들이 나타나고 있어 이를 보완한 약물이 등장한다면 시장 판도는 언제든지 바뀔 수 있다. 현재 Pfizer, Merck, AstraZeneca, Johnson&Johnson 등 글로벌 빅파마들이 앞다투어 차기 항암제 시장 매출 동력으로 ADC를 선택했다. 이는 1)긍정적 효능을 바탕으로 한 적응증 확대와 여러 항암제들과의 병용 가능성, 2)신약 등재를 통한 IRA 약가 인하 대응책, 3)ADC 바이오시밀러 개발의 어려움에 기인한다. 이에 따라 ADC에 대한 시장의 관심은 지속적으로 증가할 것이며 탄탄한 기술력을 갖춘 기업들과 그 기술력을 바탕으로 만들어진 ADC 약물들이 많은 관심을 받을 예정이다. 레고켐바이오(Buy/100,000원)를 업종 내 최선호주로 제시한다. 1) 현재 승인된 ADC 약물들의 부작용을 해결할 수 있는 Conjuall 플랫폼을 보유하였다. 2) 오리온의 지분투자를 통해 풍부한 현금을 확보, 다양한 파이프라인 발굴 및 자체 임상 진행 능력을 갖추었다. 3) 매년 기술 수출을 할 만큼 전세계적으로 인정 받아 추가적인 기술 수출 가능성이 높고 충분한 현금을 확보하여 거래규모 증가 가능성이 높다. 에이비엘바이오(Buy/37,000원)를 업종 내 최선호주로 제시한다. 1) 글로벌 트렌드로 떠오르고 있는 타겟, CLDN 18.2 이중 항체 파이프라인 ABL111을 보유하고 있다. 2) 로슈의 알츠하이머 파이프라인 임상 결과로 인해 위상이 높아진 BBB(뇌혈관 장벽) 셔틀 플랫폼, Grabody-B를 보유하여 여러 뇌질환 치료제에 적용 가능하다. 3) ADC의 미래로 예상되는 이중 항체 ADC를 개발하고 있다. ▼ ADC 용어 ADC ADC는 항체 약물 접합체(Antibody Drug Conjugate)란 뜻으로 독성이 강한 약물을 항체에 붙여 질병 세포에 선택적으로 전달하고 정상 세포로 가지 못하게 하는 치료제이다. TI 치료계수(Therapeutic Index)는 Therapeutic Window라고도 불리며 부작용이나 독성을 야기하지 않고 치료적 효능을 달성하는 범위, 즉 효능과 독성 사이에서 최적화하는 용량의 범위를 의미한다. Bystander effect, 방관자효과 표적으로 하는 세포뿐 아니라 그 주변을 둘러싸고 있는 세포(bystander 세포)에도 영향을 미치는 효과를 의미한다. DAR DAR은 약물 항체 비율(Drug Antibody Ratio)로 각 항체에 연결된 약물의 평균 개수를 의미한다. ▼ 임상 용어 CR CR은 완전 반응(Complete Response)으로 종양의 완전 소실을 의미한다. PR PR은 부분 반응(Partial Response)으로 종양의 크기가 30% 이상 감소한 경우를 의미한다. SD SD는 안정 병변(Stable Disease)으로 PR과 PD의 중간 단계를 의미한다. PD PD는 진행 병변(Progression Disease)으로 종양의 크기가 20% 이상 증가 혹은 새로운 병변이 발생한 경우를 의미한다. ORR ORR은 객관적 반응율(Objective Response Rate)로 전체 환자 대비 종양 크기 감소 등 객관적인 반응을 확인할 수 있는 환자의 비율을 의미한다. (ORR = CR + PR) PFS PFS는 무진행 질병 생존 기간(Progression Free Survival)으로 병이 진행(PD)이 안된 상태에서 환자가 악화되거나 사망에 이르기 전까지 생존한 기간을 의미한다. OS OS는 전체 생존 기간(Overall Survival)으로 환자가 치료를 시작하여 사망하기까지의 기간을 의미한다. |
* 글로벌 바이오텍: 대세는 ADC - 미래에셋증권 (2023.07.27)
| 밸런스가 중요한 치료제 코로나 이후 위축된 헬스케어 M&A 시장에서도 눈에 띄는 딜들이 있었다. ADC 관련 딜들이다. 23년 3월 화이자는 ADC 개발사인 씨젠을 430억 달러에 인수하겠다고 발표하였다. ADC 관련 딜은 2009년 3건에서 22년 30건으로 크게 증가하였으며, 23년 여전히 많은 딜이 이뤄지고 있다. ADC에 대한 VC 투자도 20년, 21년 위축되었다가 22년 다시 증가하여 평균 6,700만 달러를 달성하였다. ADC는 항체에 암세포를 공격할 수 있는 페이로드(독성물질)를 결합한 의약품이다. 구성요소는 항체, 링커, 페이로드이다. 이처럼 ADC는 복합체로 각각 구성요소에 대한 주요 기술을 모두 갖춘 기업은 없다. 기업간 공동연구가 필수적인 영역이다. 항체 기술을 가진 빅파마가 링커 및 페이로드 기술을 도입한 사례가 이를 설명해준다. ADC는 하나의 기업이 완성하기 쉽지 않기 때문에 많은 딜이 지속적으로 나올 것으로 예상된다. 따라서 ADC 플랫폼 기술을 보유하고 있는 바이오텍에 좋은 기회가 될 수 있다. ADC는 플랫폼 기술을 이전하는 딜이 많다. 임상 단계를 거치지 않고 플랫폼 기술을 이전할 수 있어 빠른 시기에 수익을 낼 수 있다. 예를 들어 특정 적응증에서 사용할 수 있는 n개의 후보물질에 대한 계약이 있다. 기술이전 계약의 규모도 크다. 모달리티별 딜 규모를 보면 ADC의 평균 거래가치가 계약금 기준, 22억 4,600만 달러로 가장 높다. 전임상부터 임상 2상까지 거의 유사한 마일스톤이 책정된다. 빠르게 큰 규모로 기술이전을 할 수 있는 기회가 있다. 현재 상장된 국내 기업은 레고켐바이오(141080)가 있다. 올해 말 또는 내년 초를 목표로 국내 ADC 비상장 기업이 상장을 준비하고 있다. 국내의 경우, ADC 관련 상장 기업이 적어 기술을 비교하는 것이 쉽지 않았다. 다양한 ADC 상장 기업이 생기면 현재 보다 높은 산업 이해와 기술 비교로 더 합리적인 투자가 가능해질 것으로 보인다. 피노바이오(비상장), 인투셀(비상장), 오름테라퓨틱(비상장) 등의 기업이 상장될 것으로 예상된다. 레고켐바이오는 6월 미국종양학회에서 처음으로 사람 대상 임상 결과를 공개하였다. 기존 치료제 대비 높은 안전성이 기대되는 결과였다. 엔허투와 동일한 HER2 타깃 ADC이다. 임상 1상 중간 결과에서 확보한 데이터가 재현된다면 엔허투 보다 더 좋은 약물로 평가받을 가능성이 있다. 중국의 경우 임상 1상 이후 신약허가 신청이 가능(3차 치료제의 경우)하여 빠르면 올해 신약허가 신청 후 2024년 중국 시판이 기대된다. 피노바이오는 Trop2 ADC 파이프라인이 전임상 중에 있다. 길리어드의 삼중음성유방암 치료제 트로델비가 경쟁약물이다. 오름테라퓨틱은 단백질 분해기술인 TPD를 ADC에 결합한 기술을 보유하고 있다.  지금 왜 ADC를 봐야하는가 글로벌 헬스케어 M&A 동향 코로나 팬더믹 영향으로 헬스케어 M&A 딜 규모가 감소하였다. M&A 딜 수는 19년 99건에서 22년 126건으로 3년간 27건이 증가하였다. 반면, 2019년 2,238억 달러 규모였던 M&A는 2022년 804억 달러까지 감소하였다. 300억 달러 이상의 메가딜이 없어 M&A의 규모도 줄어든 것으로 판단된다. 메가딜이 없는 21년, 22년의 경우 평균 딜 규모가 2019년 대비 절반 이하 수준으로 감소하였다. 23년에는 평균 딜 규모가 14억달러로 회복하는 모습을 보이고 있는데 가장 큰 이유는 화이자-씨젠의 430억 달러 메가딜 등장 때문이다. 화이자는 코로나 백신 코미나티(Comirnaty) 및 치료제 팍스로이드(Paxlovid)로 2년 6개월 동안 976억 달러(한화 약 131조원) 매출을 기록하였다. 화이자는 코로나 백신 및 치료제 출시 이후 기업 인수 및 파트너십에 약 807억 달러를 사용하였다. 2022년 5월 바이오헤븐 인수(122억 달러), 2023년 씨젠 인수(430억 달러)가 의미 있는 인수 딜이었다. 바이오헤븐은 편두통 치료제를 보유한 바이오 기업, 씨젠은 ADC 치료제 플랫폼 기술을 보유한 바이오 기업이다.   비싸고 많은 ADC 관련 딜 ADC 관련 딜은 2009년 3건에서 22년 30건으로 크게 증가하였으며, 23년 5월까지 10건이 진행되었다. 23년 3월 가장 큰 규모인 화이자-씨젠의 인수딜 이후 바이오엔텍, BMS와 같은 빅파마에서도 ADC 파이프라인을 인수하였다. 각각 Duality Biologics,Tubulis라는 기업에서 약 1조원 규모로 파이프라인을 인수하였다. BMS 뿐만 아니라 23년 2월 아스트라제네카, 22년 12월 머크 또한 중국기업과 ADC 딜을 진행하면서 중국기업이 보유한 ADC 기술에 대한 관심이 높아지고 있는 상황이다. Back Bay 자료에 따르면, 2018년 이후 ADC 관련 딜 수는 2022년 3배 이상 증가하였다. 많은 딜이 후보물질 발굴 단계와 전임상 단계에서 이뤄졌다. 이는 플랫폼화 되어있는 ADC 특성 때문인 것으로 보인다. 18~22년 머크가 가장 활발하게 ADC 딜을 진행하였는데 2020년 VelosBio의 28억 달러 인수, 2022년 Sichuan Kelun과의 95억 달러 파이프라인 인수가 포함된다. ADC는 플랫폼 기술을 이전하는 딜이 많다. 예를 들어 특정 적응증에서 사용할 수 있는 n개의 후보물질에 대한 계약이 있다. 따라서 ADC 플랫폼 기술을 보유하고 있는 기업에 좋은 기회가 될 수 있다. 모달리티별 딜 규모를 보면 ADC의 평균 거래가치가 계약금 기준, 22억 4,600만 달러로 가장 높다. 또한 전임상부터 임상 2상까지 거의 유사한 마일스톤이 책정된다는 점이 특이하다.   수익률도 좋았던 ADC 기업 ADC 기업 중 이뮤노젠, 씨젠, 픽시스는 연초대비 각각 264.5%, 51.1%, 24% 주가가 상승한 기업이다. 이뮤노젠은 난소암 치료제 Elahere 임상 3상 긍정적인 결과 발표 이후 기업가치가 크게 상승하였다. 이로 인해 씨젠 다음으로 인수가 예상되는 기업으로 언급되기도 하였다. ADC 치료제에 대한 관심은 지속될 것으로 보인다. 항체 개발에 대한 기술을 가지고 있는 빅파마들은 많다. 빅파마는 단일클론 항체와 면역항암제는 스스로 만들 수 있었다. 하지만 ADC는 다르다. ADC의 경우 항체 이외의 링커, 페이로드 기술이 필요하기 때문이다. 이를 모두 완벽하게 갖춘 기업은 없다. 항체 기술을 가진 빅파마가 링커 및 페이로드 기술을 도입한 사례가 이를 설명해준다. ADC는 하나의 기업이 완성하기 쉽지 않기 때문에 많은 딜이 지속적으로 나올 것으로 예상된다. 엔허투에서 확인한 범용적인 항암제로써의 가능성과 좋은 항암효과로 많은 ADC 치료제가 활발히 개발될 것으로 보인다. ADC에 대한 VC 투자 자금은 20년, 21년 위축되었으나 22년 다시 증가하여 평균 6,700만 달러를 달성하였다. 해외의 경우 ADC 관련 상장 기업들이 다수 존재하나 국내는 상장 기업이 레고켐바이오 정도로 제한적이다. 하지만 기술적 가능성이 보이는 국내 비상장 기업이 다수 있다. ADC 관련 기업이 상장한다면 국내 ADC 관련 투자에 대한 관심도 높아질 것으로 기대된다. 피노바이오, 인투셀, 오름테라퓨틱 등이 올해 또는 내년 상장가능 할 것으로 예상된다.    ADC는 더 이상 새로운 기술이 아니다 ADC의 항암제로써 확장 가능성 ADC(항체약물접합체; Antibody-drug conjugates)는 항체에 암세포를 제거할 수 있는 독성물질을 결합한 의약품이다. 항체는 선택성이 높아 타깃으로 하는 항원을 잘 찾아갈 수 있다. 여기에 독성물질을 달아 원하는 곳에서 독성물질이 역할을 하도록 하는 것이다. 그렇게 되면 기존 항체 보다 효능이 뛰어나고, 저분자화합물에 비해서 선택성이 높은 의약품을 만들 수 있다. ADC 치료제는 2011년(2000년 Mylotarg 승인 건 제외) 림프종 치료제 애드세트리스(Adcetris)가 처음 출시된 이후 12년 동안 12개의 치료제가 FDA 승인(중국 및 유럽 승인을 받은 것까지 포함하면 14개)을 받았다. 글로벌데이터 자료에 의하면 2022년 기준 ADC 치료제 매출액 규모는 75억 달러로 2029년 기준 261억 달러까지 성장할 것으로 전망된다. 22년 기준 엔허투의 매출 비중은 21.5%이며, 2029년 시점 35.2%가 될 전망이다. 엔허투는 ADC 의약품의 확장 가능성을 보여주는 대표적인 예이다. 엔허투는 2019년 12월, 절제불가능하거나 전이된 HER2 양성 유방암 3차 치료제로 FDA 허가를 승인받았다. 승인 이후 엔허투는 다양한 적응증에 대해 임상을 진행하고, 판매 승인도 획득하였다. 여전히 적응증 확대를 위한 임상을 진행 중에 있다. 6월에 진행되었던 미국 임상 종양학회(ASCO)에서 HER2가 발현되는 다양한 고형암에서 임상을 진행한 결과도 발표하였다. 놀랍게도 엔허투는 췌장암을 제외한 자궁경부암, 난소암, 방광암 등에서 HER2가 과발현(IHC 3+)된 환자에서 ORR(객관적 반응율)이 높아짐을 확인하였다. 향후 추가 적응증에 대한 판매 승인을 받으면 매출은 더 커질 전망이다.     ADC는 최대 내성 용량을 높이지 못한다 ‘이론적’으로 ADC는 Therapeutic window를 넓혀주는 약물이다. Therapeutic window란 치료가능한 약물의 투약 범위가 될 수 있다. 투여가능한 범위는 약효가 나타나는 농도부터 독성이 나타나기 전까지의 농도다. ADC는 독성이 강한 페이로드를 항체를 붙여 선택성을 부여한다. 선택성을 부여했기 때문에 정상세포에서 페이로드의 독성이 나타나지 않아 MTD(최대 내성 용량; Maximum Tolerated Dose)가 높아질 것으로 예측하였다. 하지만 2022년 Cancer cell 논문에서 발표된 내용을 보면 현재까지 임상 데이터가 나온 ADC에서 MTD는 단독 페이로드와 ADC가 유사했다. 다행인 것은 유사 농도에서 ADC의 효능은 더 좋았다. 이 결과를 통해 많은 페이로드가 정상세포 또한 타깃하고 있어 부작용이 발생함을 유추할 수 있다. 따라서 ADC의 선택성을 더 높일 수 있는 방안이 필요하다.  ADC는 표적항암제가 맞을까? 엔허투에서 항체는 HER2라는 수용체를 타깃으로 한다. 이론적으로 타깃으로 하는 항원이 많았을 때 항체의 역할이 커진다. 하지만 엔허투 임상에서는 HER2의 발현이 낮은 환자에서도 좋은 효과를 보인다. 이런 효과 때문에 ADC가 선택성이 높은지, 표적항암제가 맞는지에 대한 결론을 내리기 쉽지 않다. 이런 효과에 대해서는 2가지 가설이 있다. 1) 엔허투는 HER2의 발현이 낮은 환자의 암세포로 갈 수는 있고 지속적으로 노출된 암세포가 결국 엔허투의 공격을 받을 것이라는 게 가설이다. 2) 또한 엔허투의 페이로드인 Deruxtecan(Dxd)은 방관자효과라는 기능을 가지고 있다. 타깃인 암세포에서 독성물질인 Deruxtecan(Dxd)이 세포의 DNA 합성을 저해하고 세포 밖으로 방출된 일부 페이로드가 암세포 주위의 세포까지 영향을 준다. 이로 인해 HER2 저발현 세포에도 효과를 줄 수 있다는 가설이 있다. 아직 학계에서는 ‘방관자효과’에 대한 의견이 분분하다. 방관자효과가 고형암 환자에서는 치료효과를 더 높일 수 있다는 의견이 있는 반면, 부작용 측면에서는 없어도 무관하다는 의견이다. 엔허투의 성공은 3가지 시사점을 주었는데 '1) 적응증 확장이 가능한 항암제가 블록버스터가 될 수 있다. 2) 방관자효과로 암치료 효율을 높일 수 있다. 3) ADC에서 페이로드의 기능이 중요하다.’ 로 요약할 수 있다.  구성요소의 밸런스가 중요한 ADC 페이로드: 낮은 독성을 선호한다 페이로드는 지금까지 거의 저분자화합물의 독성물질이었으나 최근 면역조절 약물, 분해 약물 접합체 등 다양한 종류의 페이로드를 이용하는 방법도 시도되고 있다. 또한 시너지효과를 낼 수 있는 이중 페이로드를 이용하는 방법도 개발되고 있다. 페이로드는 ADC에서 효능에 있어 중요한 역할을 한다. 완전히 동일하지는 않으나 타깃이 HER2로 같은 캐싸일라와 엔허투의 효능을 비교한 결과를 보면 확실해진다. 캐싸일라와 엔허투는 페이로드가 다른데 이로 인해 확연히 다른 효능이 검증되었다. FDA 승인을 받은 12개의 ADC 중 7개에 해당하는 ADC가 미세소관 저해제이다. 오리스타틴(Auristatin) 계열의 약물과 메이탄시노이드(Maytansinoid) 계열의 약물이 각각 5개, 2개이다. 다음으로 캠토테신 계열 페이로드를 이용한 약물 2개가 승인을 받았다. 캠토테신 계열 페이로드는 토포아이소머레이즈1 저해제이며, 엔허투와 트로델비가 해당된다. 캠토테신 계열 페이로드를 이용한 25개의 약물이 임상 중이며, 중단률은 7%로 낮다.  다양화되고 있는 ADC 구성요소 ADC에서 A는 Antibody(항체)를 의미한다. 항체는 많은 시간동안 암세포를 표적할 수 있는 치료제로 사용되어왔다. 하지만 항체는 약 150kDa 정도로 저분자화합물 대비 상대적으로 크기가 크다. 크기가 작은 치료제 대비 세포 침투 효율이 낮다. 또한 항체에 의한 면역원성 우려도 존재한다. 이러한 단점을 극복하기 위해 대체제로 펩타이드, 압타머 등을 이용한 치료제도 개발하고 있다. 항체 대신 펩타이드를 도입한 치료제를 PDC(Peptide-drug conjugates)라고 부른다. 펩타이드는 500-5,000Da 크기로 항체 보다 작아 세포 침투율이 높아질 것으로 기대된다. 일본의 펩티드림은 펩타이드를 개발하는 기업으로, MSD 및 일라이릴리와 각각 21억 달러, 12억 3,500만 달러에 기술 이전 계약을 체결하였다. 항체부분은 새로운 타깃을 찾으면서도 이중항체로 접근하는 방법도 시도되고 있다. 기존 ADC는 파이프라인의 대부분 HER2를 타깃으로 하는 항체를 이용한다. HER2를 타깃으로 하는 캐싸일라, 엔허투 등이 FDA 승인을 받은 이후 다양한 타깃에 대한 ADC 개발이 진행되고 있다. 신규 타깃으로 많이 이용하는 단백질 중 하나가 Trop2와 클라우딘18.2(Claudin 18.2)이다. 클라우딘은 세포와 세포를 연결하는 단백질 중 하나이다. 건강한 조직에서는 잘 노출되지 않는다. 하지만 암조직에서는 발현이 증가하고 잘 노출된다. Trop2는 예후가 좋지않은 암에 과발현되지만 정상세포에도 존재하여 부작용을 줄일 수 있는 방법이 필요한 타깃이다. ADC에서 항체는 암세포에 대한 선택성을 높이는 역할 이외에도 ADC가 세포로 들어가는 내포작용과도 관련이 있다. 수용체에 붙는 위치에 따라 세포로 들어가는 효과도 달라진다. 따라서 항체를 잘 고르는 것도 매우 중요하다  |
* ADC라고 다 같지는 않다 - KB증권 (2023.05.17)
| ADC, 식지 않는 열기 1세대 세포독성 항암제와 2세대 표적항암제를 결합한 ADC (Antibody-Drug Conjugate, 항체-약물 결합체). 2.5세대 항암제로 불리는 새로운 개념이었지만 어느덧 국내 투자자들에게도 상당히 익숙해졌다. 첫 ADC가 출시된 지 20년이 넘었고, ADC의 위상을 한 단계 높인 유방암 치료제 엔허투 (다이이찌 산쿄와 아스트라제네카 개발)가 시장에 등장한지도 3년이 지났기 때문이다. 이처럼 다소 진부해졌을 법도 한데 ADC의 열기는 식지 않고 있다. 오히려 더 높아지고 있다. 최근 빅파마가 도입하는 신약 후보물질 혹은 플랫폼 기술을 보면 ADC의 비중이 매우 높다. 2022년 이후 길리어드와 존슨앤존슨, 릴리, 사노피, 머크, 독일 머크, GSK 암젠, 아스트라제네카, BMS 등이 ADC 후보물질을 도입했거나 관련 업체를 인수했다. 현재 대부분의 빅파마는 ADC를 개발하고 있다고 해도 과언이 아니다.  2019년 6월 애브비가 앨러간을 630억 달러에 인수한 딜 이후 제약/바이오 산업에서 가장 큰 규모의 M&A는 ADC에서 발생했다. 지난 3월 화이자가 ADC 전문 업체인 시젠(NASDAQ: SGEN)을 전일 종가에 33%의 프리미엄을 지급하며 총 430억 달러에 인수했다. 화이자는 항암제 분야를 강화하기 위해 ADC를 선택했고 2030년 100억 달러 이상의 매출액을 기대한다고 밝혔다. 화이자 입장에서 2009년 680억 달러 규모의 와이어스 인수 이후 가장 큰 베팅이다. 국내에서도 ADC에 대한 높은 관심을 확인할 수 있다. 국내 바이오 상위 업체인 삼성바이오로직스와 셀트리온도 ADC 시장에 진출했다. 삼성바이오로직스는 ADC의 CMO를 준비 중이며 삼성물산과 함께 스위스 ADC 업체인 아라리스 바이오텍에 투자했다. 셀트리온은 영국의 익수다 테라퓨틱스, 국내의 피노바이오를 통해 ADC 개발 경쟁에 뛰어들었고, 종근당은 네덜란드의 시나픽스와 1.32억 달러 규모의 ADC 기술 도입 계약을 체결했다. 따라서 지금은 ADC에 대한 관심을 유지할 때가 아니라 더욱 높여야 할 때다.  더욱 커지는 ADC의 영향력 1) 우수한 효능으로 적응증 확대 ADC의 최대 강점은 역시 우수한 효능이다. 본격적으로 ADC 시대의 개막을 알린 의약품은 엔허투로 아스트라제네카가 다이이찌 산쿄로부터 계약금 1.5조원 (총 계약규모 8조원)에 도입한 약물로 유명하다. HER2 양성 유방암 환자 대상 반응률 60.3%, 질병통제율 97.3%로 현존 최고의 효능을 입증하며 2019년 12월 HER2 양성 유방암 3차 치료제로 FDA 승인을 받았다. 이후 HER2 양성 위암 2차 치료제, HER2 양성 유방암 2차 치료제로 인정을 받고 2022년 8월 HER2 저발현 유방암 치료제와 HER2 변이 비소세포폐암 2차 치료제까지 적응증이 확대됐다. 엔허투에 이어 트로델비도 ADC의 위상을 높이는데 큰 기여를 했다. 길리어드가 2020년 210억 달러에 이뮤노메딕스를 인수하며 확보한 트로델비는 2020년 4월 삼중음성 유방암을 시작으로 2021년 삼중음성 유방암 1차 치료제, 방광암 치료제로 승인을 받았고, 작년 HR+/HER- 유방암 치료제로도 적응증을 넓혔다.   2) 면역관문억제제와 병용요법으로 날개까지 달다 지난달 FDA는 ADC 패드세브와 면역관문억제제 키트루다의 병용요법을 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 1차 치료요법으로 승인했다. ADC와 면역관문억제제 병용요법의 첫 번째 허가다. 임상1b/2상 결과 완전관해 12%, 부분관해 55%로 반응률 68%를 달성했고, 반응지속기간도 22.1개월로 키트루다 단독 대비 우수했다. 이로써 ADC는 항암제 병용요법에서 최고의 파트너와 손잡게 됐다는 판단이다. 키트루다는 2022년 매출액 209억 달러의 매출액 1위 항암제며 2028년 예상 매출액 316억 달러로 글로벌 1위 의약품으로 등극이 확실시되는 약물이다. 현재 다양한 조합의 ADC와 면역관문억제제의 임상이 진행 중이며 이들 역시 우수한 효능을 입증할 가능성이 높아 보인다. ADC는 종양 특이적 적응 면역 반응을 유도하고 종양미세환경으로 T세포의 침투를 증가시키고 면역관문억제제는 지친 T세포의 항암능력을 다시 활성화시키기 때문이다. 상대적으로 후발주자인 ADC는 시장을 선점한 면역관문억제제를 활용하고, 면역관문억제제는 ADC와의 병용요법으로 경쟁 우위를 지속하고 특허만료에 대응할 수 있다는 점에서 서로 win-win이라는 판단이다.  그럼 이제 어떤 ADC를 봐야 하나 주목해야 할 ADC 기술: 1) 세포독성 항암제가 아닌 페이로드 2) Novel 타깃 항체 3) 항체 변형이 불필요한 링커 기술 그럼 수많은 ADC 기술 중 무엇을 봐야 할까? 최근 발생하는 빅파마의 딜을 보면 답은 명확하다. 새로운 페이로드와 Novel 타깃 항체, 항체 변형 없이 페이로드를 결합하는 링커 기술이다. 최근 기술이전 계약 중 새로운 페이로드 기술을 도입한 빅파마는 사노피, GSK, 머크 KGaA이며, Novel 타깃 항체는 머크와 아스트라제네카, 항체 변형이 불필요한 링커 기술은 암젠, 그리고 국내의 삼성바이오로직스와 종근당 등이다. 1) 새로운 페이로드 ADC에서 페이로드로 흔히 사용하는 세포독성 항암제 대신 면역항암제나 올리고 핵산, 펩타이드, 프로탁, 방사성 물질 등을 결합하는 기술이다. a. 항체 + 면역항암제: iADC (Immunostimulatory Antibody-Drug Conjugate) iADC 혹은 isAC (immune stimulating Antibody Conjugate)라고 불리며 항체에 면역 기능을 활성화시키는 물질을 결합한 약물이다. TLR agonist, STING agonist를 활용해 골수 세포 등을 자극함에 따라 환자의 면역 기능을 높여주는 기전이다. 페이로드가 암세포를 직접 죽이는 방식이 아니기에 세포독성 항암제가 결합된 ADC 대비 독성이 낮을 것으로 기대된다. 작년에만 아스텔라스와 GSK, 머크 KGaA가 iADC 기술을 도입했다. 아스텔라스는 수트로 바이오파마와 계약금 9천만 달러, 마일스톤 4.2억 달러 규모의 전략적 제휴를 맺었다. 세포독성 항암제와 면역 자극 물질을 동시에 결합해 직접적으로 암세포를 공격하면서 면역 반응까지 유도하는 기술이다. 전임상에서 마우스 대상 완전관해를 확인했고 면역항암제가 듣지 않는 환자에게 효능이 있을 것으로 기대된다. GSK는 머사나와 HER2 타깃 XMT-2056에 대한 공동 개발 및 상용화 옵션 계약을 체결했다. 해당 물질이 전임상 단계임에도 계약금은 1억 달러에 달했고 마일스톤은 13.6억 달러다. STING 아고니스트를 결합시켜 면역계를 활성화하는 기전이다. 이처럼 iADC는 환자의 면역 체계를 활성화시킨다는 점에서 최신 항암제 개발 트렌드에 부합한다. 하지만 초기 성과는 기대에 못 미쳤기 때문에 기술이 보다 개선될 필요가 있다는 판단이다. iADC의 선두 주자라 할 수 있는 볼트 바이오테라퓨틱스와 실버백 테라퓨틱스는 임상1상에서 한 자릿수 반응률을 기록하는데 그쳤고, GSK가 도입한 XMT-2056도 지난 3월 환자가 사망하며 임상이 중단됐기 때문이다.  b. 항체 + siRNA: AOC (Antibody-Oligonucleotide Conjugate) AOC는 항체에 올리고 핵산을 결합한 의약품이다. siRNA를 결합해 질병의 원인이 되는 단백질의 mRNA를 분해하기 위함이다. 기존 siRNA 치료제는 다양한 장점이 있지만 약물을 원하는 부위로 보내는 전달 기술이 약점으로 꼽혀왔다. 따라서 병변 부위 투약 혹은 간질환 치료제 중심으로 쓰이고 있는데 항체를 이용하면 siRNA를 근육과 심장, 암세포, 면역세포 등 다양한 부위로 전달할 수 있을 전망이다. 또한 약물이 원하지 않는 부위에 전달되는 offtarget effect가 줄어들고 반감기도 길어질 것으로 기대된다. 작년 10월 사노피는 미레큘과 4.3억 달러 규모의 전략적 제휴를 맺었다. 사노피의 근육 타깃 나노바디 기술에 미레큘의 Antibody-RNA Conjugate 플랫폼인 DUX4 RNA therapy 기술을 적용하는 계약으로 근이영양증 중 두 번째로 흔한 안면견갑상완 근이영양증 치료제로 개발될 예정이다. 이로써 타깃 부위로 RNA 전달이 보다 용이해질 것으로 기대된다. AOC는 2021년 처음으로 사람에게 투약됐다. 어비디티 사이언스가 개발한 약물로 근육세포를 타깃으로 하지만 향후 심장질환과 면역질환 등으로 적응증이 확대될 전망이다.  c. 항체 + 펩타이드: APC (Antibody-Peptide Conjugate) 항체에 펩타이드를 결합한 대표적인 약물은 암젠의 비만 치료제 후보물질 AMG 133으로 GIP를 타깃하는 항체에 GLP-1 펩타이드 2개를 결합했다. 2022년 11월 임상1상 결과를 발표했는데 고용량군 기준 투약 12주 만에 체중이 14.5% 감소했다. 이는 최근 높은 체중 감소 효과로 이슈가 된 마운자로 (릴리의 듀얼 아고니스트)의 9% 감소, 위고비 (노보 노디스크의 GLP-1)의 6% 감소 대비 우수한 수치다. 또한 1주 제형인 마운자로 및 위고비와 달리 AMG 133은 4주 제형이라는 점에서 경쟁력은 더욱 높다. 마운자로와 위고비의 반감기는 5~7일 불과한 반면 AMG 133은 14~25일에 달하는데 이는 상대적으로 체내에 오래 존재하는 GIP 항체를 결합했기 때문이다.  2) Novel 타깃 항체 ADC 개발 시 HER2를 비롯해 이미 잘 알려진 항체를 사용하는 경우도 많지만 Novel 타깃 항체에 대한 빅파마의 니즈가 크다. First-in-class라는 장점뿐만 아니라 유효성과 안전성 개선, 새로운 적응증으로 개발 등이 가능하기 때문이다. 대표적인 타깃이 TROP2와 Claudin 18.2다. TROP2는 다양한 고형암에서 과발현되어 세포의 증식 및 생존에 관련된 신호를 보내고, Claudin 18.2는 위암과 췌장암에서 비정상적으로 과발현되며 정상 조직에서는 거의 발현되지 않아 유망한 항암 타깃으로 떠오르고 있다. 작년 5월 머크는 중국의 켈룬 바이오텍으로부터 TROP2 ADC인 SKB-264 (머크의 프로젝트명 MK-2870)를 계약금 4,700만 달러 포함 총 14.07억 달러에 도입했다. 당시 SKB-264는 삼중음성 유방암 대상 임상3상, 비소세포폐암과 고형암 대상 임상2상 중이었다. 이로써 머크는 길리어드와 다이이찌 산쿄/아스트라제네카가 앞서 나간 TROP2 ADC 경쟁에 합류하게 되었다.  지난 2월 아스트라제네카는 중국의 KYM 바이오사이언스로부터 Claudin 18.2 타깃 ADC 후보물질인 CMG901의 글로벌 독점 권리를 도입했다. 개발 초기 단계임에도 임상1상 데이터가 우수해 계약금 6,300만 달러, 마일스톤 11억 달러로 규모가 컸다는 판단이다. 2023 ASCO GI에서 발표된 CMG901의 임상1상 결과를 보면 위/위접합부암 환자 8명 대상 반응률 75%, 질병통제율 100%를 달성했으며, 중간~고용량군에서는 반응률 100%를 기록했다. 생존기간과 무진행 생존기간 모두 집계되지 않았으며 3등급 이상 약물관련 부작용 발생비율도 11.1%에 불과했고 4등급 이상은 발생하지 않았다. Claudin 18.2 개발에 가장 앞서 있는 아스텔라스의 zolbetuximab 대비 효능이 우수할 것으로 기대된다.  3) 항체 변형이 불필요한 링커 기술 올해 들어 암젠과 종근당이 ADC 파트너로 선택한 시나픽스, 삼성바이오로직스가 선택한 아라리스 바이오텍의 공통점은 항체 변형 없이 ADC 개발이 가능하다는 점이다. 기존 ADC는 항체에 링커를 결합할 때 항체가 다소 변형되는데, 변형 없이 링커를 결합하면 항체의 물성이 유지되고 생산 공정이 짧고 간단해지며 수율이 높아진다는 장점이 있다. 시나픽스는 암젠과 종근당 외 얀센, 머사나, 마크로제닉스, ADC 테라퓨틱스, 젠맙, 이노벤트 등 10개 이상 업체와 기술이전 계약을 체결한 링커 전문업체로 페이로드를 특정 위치에 정확한 개수를 붙이는 플랫폼이 강점이다. 아라리스 역시 항체의 Q295 아미노산에 효소를 이용해 링커 결합이 가능하다. 항체 변형이 없기에 생산성과 안정성이 높을 것으로 예상된다. AACR 2023에서 이 기술이 적용된 후보물질의 전임상 데이터가 두 건 공개됐는데 Nectin-4 타깃 ADC는 패드세브 대비, HER2 타깃 ADC는 엔허투 대비 우수한 결과를 나타냈다.  국내 ADC 관련 기업 국내 ADC 관련 기업으로는 레고켐바이오와 셀트리온, 삼성바이오로직스, 에이비온, 종근당, 롯데바이오로직스 (비상장) 등이 있다. 1. 레고켐바이오 – 암젠에 기술이전 경험과 TROP2 ADC 확보 국내 Top-tier ADC 기업으로 암세포 특이적 톡신 방출이 가능한 안정적인 링커 기술과 PBD prodrug을 보유하고 있다. 주요 경쟁 ADC 대비 효능과 안전성이 우수함을 다수 학회를 통해 발표하고 있으며 일본 1위 제약사인 다케다를 포함하여 미국의 암젠과 픽시스, 중국 복성제약, 시스톤, 영국의 익수다 등을 대상으로 총 12건, 누적 마일스톤 49억 달러의 기술이전 계약을 체결했다. 대표 후보물질은 HER2 항체에 MMAF를 결합한 LCB14로 복성제약이 유방암과 비소세포폐암, 대장암 등을 대상으로 임상 중이다. 평가 가능한 환자 24명의 임상1상에서 고용량군 기준 반응률 46% (완전관해 4.2%)를 달성했고, ADC에서 흔하게 발생하는 폐독성 또한 관찰되지 않았다. LCB14 외 TROP2 타깃 ADC인 LCB84에도 주목해야 한다. 비임상에서 TROP2 타깃 ADC인 길리어드의 트로델비나 다이이찌 산쿄의 DS-1602 대비 낮은 용량으로 더 높은 효능을 나타냈다. 최근 World ADC 2023 London에서도 우수한 항암 효과와 높은 안전성을 공개했기에 TROP2가 과발현되는 삼중음성 유방암과 췌장암, 비소세포폐암, 위암 등을 타깃으로 개발될 예정이다. TROP2에 대한 빅파마의 관심이 높고 전임상에서 고무적인 결과가 확인됐기에 대규모 기술이전 계약도 기대해 볼 만하다는 판단이다.  |
* 글로벌 R&D 동향 ADC(Antibody Drug Conjugate) 편 - 교보증권 (2023.02.09)
| Executive Summary 2월 제약바이오 업종 단상. 중국 리오프닝은 1H23 동안 계속 관심을 받을 수 있는 이슈. 현재 제약바이오 업종 내 실적, R&D 모멘텀 모두 부재한 가운데 중국 미용 수요는 돋보일 수 있어. 특히 중국 수요 증가에 실질적인 수혜를 볼 수 있는 기업도 업종 내 다수 존재. 휴젤/대웅제약/바이오플러스/휴메딕스는 중국에 정식 출시된 미용 제품 보유 중. 아직 중국 고객사는 재고를 소진하며 관망하고 있으나 1H23 내 이러한 수요 증가는 실적으로도 확인 가능할 것. 이번 글로벌 R&D 동향 주제는 ADC. ADC는 2019년 이후 다양한 치료제들이 승인을 받으며 빠르게 성장하고 있는 항암제의 기전. 특히 Astrazeneca의 Enhertu는 유방암 치료제로서 압도적인 효능을 증명. 또한 Roche의 Polivy, Seagen의 Padcev, Gilead의 Trodelvy 등이 블록버스터 후보물질 좋은 ADC 치료제는 항체, 약물, 링커, 결합 방법 등 구성 요소 모두가 균형감 있게 개발되어야 함. 링커 중에서는 레고켐바이오가, 결합 방법으로는 Synaffix가 플랫폼 기술 경쟁에서 앞서나가고 있어. 빅파마들은 HER2/TROP2/ROR1/LIV1 등 검증된 타겟의 임상 프로그램 뿐만 아니라 초기 물질 발굴을 위한 플랫폼 기술 등 다양하게 도입하고 있어. 빅파마 중에서는 Astrazeneca/MSD가 가장 적극적으로 후기 물질을 확보 중 모든 빅파마가 ADC에 적극적으로 투자를 하는 것은 아냐. Roche/Pfizer는 ADC 대신 다른 기전으로 항암제를 개발 중. Roche/Pfizer 모두 승인받은 ADC가 있다는 점에서 주목해볼만. 또한 CD19/BCMA 표적에서는 Car-T 치료제와의 경쟁도 불가피하며 실제 Car-T 대비해서는 다소 부족한 효능 확인 중. 또한 기대를 받았던 Abbvie의 TNF Steroid ADC 류마티스관절염 치료제는 개발 중단 Bio-Tech이 개발하고 있는 검증된 표적의 ADC 치료제는 기술이전 사례 다수 확인. 반면 Novel 타겟의 ADC에는 아직 관심이 크지 않고 시가총액도 높지는 않은 편 ADC는 CMO에게도 새로운 먹거리. 국내 삼성바이로직스,롯데바이로직스 모두 ADC CMO 사업을 추진하고 있으며 이미 Kadclya/Polivy같은 ADC 치료제의 CMO를 하고 있는 Lonza 역시 관련 사업을 확장하고자 노력 중. 국내 기업 중에서는 링커 관련 플랫폼 기술을 보유하고 있는 레고켐바이오를 관심종목으로 추천. 레고켐바이오는 Amgen/Takeda 등과 기술이전 계약을 체결했으며 HER2/ROR1/TROP2 등 검증된 표적의 ADC 치료제 임상 프로그램도 보유하고 있어. 1. 빠르게 성장 중인 ADC 시장 ADC 시장은 2020년대 이후 더욱 빠르게 확대될 것 ADC(Antibody-Drug Conjugates)는 가장 주목 받고 있는 항암제 기전 중 하나이다. 글로벌 제약사들은 유망한 ADC 파이프라인을 확보하기 위해 경주하고 있으며 물질 확보 계약뿐만 아니라 ADC 개발 구성 요소들을 확보하기 위한 플랫폼 기술 계약도 다양하게 확인된다. Pfizer의 Mylotarg(2017년 용량/주기 변경해서 재승인) 가 2000년 최초의 ADC 치료제로 FDA 승인 받은 이후 글로벌에서 승인된 ADC 치료제는 총 15개까지 늘어났으며 이 중 13개는 FDA 승인, 나머지 각각 1건씩 일본 (Akalux), 중국 (Aidixi)에서 승인을 받았다. 15개의 치료제 중 10개의 치료제는 2019년 이후 승인 받고 판매되기 시작했으니 이제 본격적인 ADC 항암제 시장 성장이 본격적으로 예고된 것이다. 현재 승인 받은 ADC 치료제 중에서는 Polivy, Enhertu, Padcev, Trodelvy 등이 향후 블록버스터 약물로 성장할 수 있는 후보 군으로 평가받고 있다. 참고로 21년 기준 ADC 시장은 50억$를 소폭 상회하는 규모이며 HER2 표적의 Kadcyla, CD30 표적의 혈액암 치료제 Adcetris가 매출 10억$가 넘는 매출을 기록하고 있다.  2. 좋은 ADC 치료제의 조건(항체, 약물, 결합, 링커) 항체, 약물, 결합, 링커 모두 다 중요 ADC(Antibody Drug Conjugate)는 크게 1) 항체(Antibody) 2) 약물(Payload) 3)링커로 구성된 치료제이다. 당연한 말이지만 좋은 ADC 치료제가 만들어지기 위해서는 위의 3가지 구성요소 모두 다 정교하게 개발되어야 한다. 또한 최근에는 Synaffix의 사례처럼 이들을 결합하는 방법에 대한 중요성도 올라가고 있다. 우선 항체 표적으로는 지금까지 다른 단클론 항체 치료제 개발에서 검증된 HER2/EGFR/BCMA/CD19 등이나 새로운 표적인 NECTIN4/TROP2/CD79/CD22 등이 ADC 표적으로 개발되었거나 되고 있다. 이외에도 빅파마/BioTech 들이 개발하고 있는 비임상 단계의 비공개 표적도 다수 있는 것으로 추정된다. 항체의 표적을 정하고 Epitope을 개발하는 영역은 기존에 항체 의약품을 개발해오면서 다수의 항체 라이브러리를 확보한 회사들이 장점을 가질 것으로 판단된다.  Enhertu와 Kadcyla의 사례에서 보는 Payload 의 중요성 또한 Payload의 중요성은 동일한 표적의 ADC인 Enhertu/Kadcyla와의 직접 비교 임상(DESTINY Breast03)에서 유추해볼 수 있다. HER2 양성 유방암 임상인 DESTINY Breast03에서 Enhertu는 Kadcyla 대비 월등한 효능을 증명하며 Kadcyla의 매출을 빠르게 잠식할 것으로 예고했다. Enhertu/Kadcyla 의 공통점은 같은 HER2 타겟의 항체인 Trastuzumab을 사용했다는 점, 차이점은 DAR(1개의 항체당 결합되는 Payload 수, Drug Antibody Ratio)과 Payload의 종류이다. 사실 Trastuzumab의 Peak Sales 85억$에 달했고 바이오시밀러까지 출시될 정도로 충분히 검증된 HER2 표적의 항체이다. 결론적으로 Enhertu가 Kadclya 대비 효능이 높았던 가장 이유는 1) Enhertu DAR(7.7)이 Kadcyla DAR(3.5)에 비해 높았다는 점과 2) Enhertu의 Payload인 Deruxtecan (T-DXd)이 Kadcyla의 Payload 인 Emtansine (T-DM1)에 절대적인 독성은 낮았으나 Bystander Effect로 인해 HER2 불응성 세포나 다형적인 종양세포에도 독성 효과를 가할 수 있다는 점으로 밝혀졌다. 또한 이전까지 ADC의 좁은 TI(Therapeutic Index) 문제로 인해 ADC의 DAR은 최대 4라는 인식도 있었으나 Enhertu는 안정성을 높이면서 Payload를 최대 8까지 높이면서 효능을 극대화할 수 있었던 것이다. 다시 말해 Enhertu는 DAR을 높일 수 있도록 치료제의 혈중 안정성을 극대화했으며 균형적인 Payload를 선택해 현재 기준 최고의 ADC 치료제가 된 것이다. 이처럼 ADC 치료제에 맞는 Payload를 선택하는 것은 그만큼 복잡하다는 일이기도 하다.   잘 팔리는 Synaffix의 ADC의 플랫폼 기술, 항체를 변형하지 않는 Payload의 결합 비상장 기업인 Synaffix는 World ADC 컨퍼런스에서 수여하는 Best ADC Platform Technology 상을 2022년, 2020년 두 차례 수상한 바 있다.(참고로 국내 레고켐바이오는 동일한 상을 2021년 수상한 바 있다.) 또한 Synaffix는 수상 이외에도 AMGEN, Kyowa Kirin, Genmab, Mersana, ADC Therapeutics 등 다수의 개발사들에 ADC 플랫폼 기술을 이전하면서 사업적 개발 측면에서도 돋보이는 성과를 내고 있다. 이처럼 각광을 받고 있는 Synaffix의 플랫폼 기술은 크게 1) GlycoConnect 2) HydraSpace 3) toxSYN linker-payloads 등으로 구성되어 있다. 우선 1) GlycoConnect는 정확한 위치에 원하는 숫자의 Payload를 결합하는 기술이며 고객사의 요구에 따라 DAR을 조절할 수 있는 기술이다. 예를 들어 항체당 Payload를 1개, 2개, 4개 중 선택 가능하다. 2) HydraSpace는 소수성 Payload를 정확하게 ADC에 결합하기 위해 개발된 Spacer 기술이다. 3) toxSYN linker-payloads는 Exatecan/Calicheamicin 등 Payload 6개 중 항체와 결합할 Payload를 선택하고 이를 평가하는 기술이다. 항체와의 결합 효과는 Payload의 개별 특성과는 달라질 수 있기 때문에 이를 사전에 평가하고 가장 효과적인 Payload를 선택할 수 있도록 도움을 주는 것이다. Synaffix의 플랫폼 기술이 다른 제약사에 자주 도입되는 점이 의미하는 것은 어떤 Payload를 치료제에 결합시킬 것인지 사전에 평가하고 DAR은 얼마로 설정할 것인지 그리고 항체의 특정 위치에 어떻게 변형 없이 결합시킬 것인지 고민하는 것은 ADC 개발에서는 매우 중요한 요소들인 점을 추론해 볼 수 있다.  항체와 Payload를 결합하는 링커 역시 중요 ADC 개발에서 중요한 요소 중 하나는 항체와 Payload를 연결하는 링커(Linker)에 있다. ADC의 링커는 크게 절단 가능(Cleavable)하거나 절단 불가능(Non-Cleavable)한 것으로 나눌 수 있다. 장단점이 모두 각각 존재하는 방법이긴 하나 최근 개발되는 ADC 후보 물질 대부분은 종양 항원 내에서만 링커가 절단되어 종양 독성 효과를 극대화할 수 있는 Cleavable 링커를 사용한다. 우선 상업화에 성공한 Seagen의 링커(Valine-Citrulline, Val-CitPABOH)도 Cathepsin B에 의해 절단된다. 그리고 실제 VC 링커는 Polivy, Adcetris, and Padcev등 3개 ADC 치료제 개발에 활용되었다. 그리고 국내 레고켐바이오의 ConjuALL 링커는 β-glucuronidase라는 효소의 의해서 절단되는 특징을 가진다. 그리고 이외에도 5가지 이상의 링커가 존재한다. 이처럼 다양한 링커 중에서 경쟁력을 입증하기 위해서는 종양 항원 한정적인 위치에서 링커가 얼마나 적절히 절단되는지 그리고 일반적인 혈액에서의 안정성은 얼마나 높은지에 따라서 결정되게 될 것이다. 안정성이 높아져야만 불필요한 톡신의 방출(Systemic Release)을 막고 종양 특이적인 독성을 극대화할 수 있기 때문이다. 위에 언급한 두 효소 중 Cathepsin B와 β-glucuronidase는 종양 세포 내에서는 모두 함께 확인이 되는 효소이나 일반 혈액 내에서는 Cathepsin B가 β-glucuronidase보다 2,800배 이상 많다. 결론적으로 레고켐바이오의 ConjuALL 링커는 종양 세포 내에서만 절단되고 종양 세포와 만나지 않은 ADC는 체내에서 독성없이 분해되어 버리는 것이다. 실제 레고켐바이오는 이러한 가설을 비임상 결과 뿐 아니라 LCB14(Her2 ADC) 임상을 통해서도 입증해나가고 있으며 Amgen이나 Takeda 같은 세계적인 제약사 역시 이러한 ConjuALL 링커 가능성에 주목하고 기술이전 계약을 맺은 것이다.   당연하지만 항체, 약물, 링커, 결합까지 모두 중요 결론적으로 좋은 ADC 치료제를 개발하기 위해서는 항체, 약물, 링커, 결합 방법까지 모두 다 중요하다. 특히, 약물의 독성이 높다고 해서 반드시 높은 효능이 담보되는 것은 아니며 각자의 역할에 맞는 조화로운(?) 균형점이 있을 것으로 판단되나 외부 평가자 입장에서는 그 균형점까지 미리 파악하기는 어렵다. 결국 임상 단계의 효능과 안정성 데이터에 조금 더 집중할 필요가 있으며 경쟁 파이프라인과의 효능 비교가 선행되어야만 가치 평가가 가능할 것이다. 3. ADC를 향한 빅파마의 큰 베팅 Astrazeneca/MSD/Gilead가 가장 적극적으로 베팅 중 글로벌 빅파마들은 ADC(Antibody-Drug Conjugates) 치료제에 큰 베팅을 이어가고 있다. ADC 시장이 본격적으로 성장기에 들어선 만큼 빠르게 관련 파이프라인을 늘려나가고 있는 것으로 보인다. 빅파마의 기술 도입 계약은 크게 Astrazeneca/MSD/Gilead처럼 후기 프로그램을 대형 계약으로 도입해 빠른 상업화 전략을 시도하는 경우나 Amgen/Eli Lilly/J&J/SANOFI/BI 처럼 초기 임상 단계의 프로그램이나 비임상 임상 프로그램이나 플랫폼 기술 도입을 하는 시도 등 다양하게 확인된다. 이 중 Keytruda로 Oncology가 급성장 중인 MSD가 대규모 Upfront를 지불하고 프로그램을 도입하는 경우가 다수 확인된다.  빅파마의 대형 베팅의 결과는? 아래는 글로벌 빅파마가 공개한 ADC 파이프라인을 모두 정리한 것이다. 이 중에서 가장 주목할만한 파이프라인은 아래에서 음영으로 표시된 1) ABBV399, 2) DS1062, 3) U3-1402, 4) MK2870, 5) MK6440, 6) MK2140 등이다. 동 파이프라인들은 빅파마가 대형 계약을 통해 파이프라인을 외부 도입하거나 새로운 표적을 설정해 Novel한 치료제로 개발되는 프로그램들이다. 앞으로 Late-Stage ADC 파이프라인 개발에서 주목할 점은 1) Trodelvy가 선점한 Trop2 표적 ADC 시장에서 DS1062와 SKB264는 어떤 효능을 보여줄 수 있을지, 2) LIV1/ROR1 은 ADC 표적으로 증명될 수 있을 것인지, 3) Daiichi Sankyo의 HER3 표적 ADC patritumab deruxtecan가 앞선 두 사례(Enhertu/DS1062)와 같이 다시 한번 Astrazeneca로 대형계약으로 기술 이전될 수 있을지 여부 등이 될 것이다.  3-1. HER2 표적 ADC First-In-Class Kadcycla, Best-In-Class Enhertu HER2는 가장 상업성이 검증된 표적이다. 2013년 Kadcycla가 처음으로 Her2 표적 ADC로 FDA로부터 승인을 받는데 성공했으며 이후 2021년 매출 20억$가 넘는 블록버스터 약물이 되었다. 이후 2019년 Her2 ADC로는 Best-In-Class 약물인 Enhertu가 출시된다. Enhertu는 위에서도 언급했듯 Kadcycla와 비교 임상으로 진행된 Destiny Breast03을 통해 Kadcycla 대비 압도적인 효능을 보여준 바 있다. Enhertu는 이같은 높은 효능을 바탕으로 매출 21년 6억$, 22년 10억$가 넘는 블록버스터 약물이 될 것이며 향후에도 Kadcycla의 매출도 꾸준히 잠식해나갈 것으로 판단된다. 반면 Enhertu 뒤를 따르는 HER2 표적 ADC의 경우 유방암 이외 HER2 양성 고형암 임상을 먼저 진행하면서 상업화에 도전하고 있다. 예를 들어 Seagen의 Aidexi는 방광 요로상피세포암(Urothelial Carcinoma, UC) 1차 치료제로 3상이 시작되었다. 반면 HER 2 양성 유방암 3차 치료제로 도전하는 SYD985는 Enhertu와의 경쟁이 불가피해보인다.  3-2. TROP2 표적 ADC Trodelvy 이후의 Trop2 ADC는 어떤 효능을 보일 것인가 TROP2 역시 Trodelvy의 승인으로 상업성이 검증된 표적 중 하나이다. TROP2 ADC인 Trodelvy는 삼중음성 유방암(Triple-negative Breast Cancer, TNBC), 요로상피세포암(Urothelial Carcinoma, UC) 치료제로 FDA 승인 받았으며 현재는 TNBC의 1차 치료제 임상이 추가로 진행되고 있다. 사실 Trodelvy는 Gilead가 Immunomedics를 210억$에 인수하면서 확보한 치료제인데 현재 Trodelvy의 Peak Sales 추정이 대체로 40억$가 안된다는 점을 고려할 때 다소 비싸게 산 파이프라인으로 평가 받고 있기도 하다. 참고로 Trodelvy의 2022년 매출은 6.8억$이다. 이를 뒤따르는 Astrazeneca의 Dato-DXd의 경우 현재 NSCLC 임상이 진행되고 있다. 물론 유방암으로도 3상 등이 진행되고 있으나 첫번째 목표는 NSCLC 1차 치료제로 승인 받는 것임을 실적 컨콜 등을 통해 밝힌 바 있다. MSD가 Kelun Bio-Tech으로 부터 확보한 Trop2 표적 ADC MK2870은 2023년부터 TNBC나 NSCLC 등으로 3상이 시작될 것으로 판단된다.  3-3. ROR1 표적 ADC 아직 증명되지 않은 표적, 그래서 기회가 있다 ROR1은 비교적 초기 단계에서 임상이 진행되고 있으나 현재 임상에 진입한 3건의 파이프라인 전부 다 기술이전이 완료되었으며 그 중 2건은 글로벌 제약사가 도입했을 만큼 관심이 많은 표적 중 하나이다. 우선 MK2140은 20년 11월 MSD가 Velos Bio를 27억$(Upfront 6억$)에 인수할 때 가장 중요 프로그램이었으며 NBE-002 역시 20년 12월 Boehringer Ingelheim이 NBE-Therapeutics를 15억$에 인수할 때 주요 임상 프로그램이었다. 두 프로그램 모두 아직 주요 적응증이 정해지지 않은 상태의 초기 단계에서 개발이 진행되고 있는 만큼 국내 레고켐바이오/에이비엘바이오의 LCB71/ABL202 역시 높은 잠재성을 보유한 파이프라인으로 판단한다. LCB71/ABL202은 22년 3월 미국에서 첫 환자가 등록되고 현재 임상이 순항하고 있다. 높은 효능을 입증하기를 기대한다.  4. ADC가 만능은 아니다(BCMA, CD19, TNF ADC의 사례) Roche/Pfizer의 ADC에 대해 소극적 ADC에 대해 보수적인 입장을 보이는 글로벌 빅파마도 존재한다. Kadcyla/Polivy 등 현재 승인된 ADC 치료제를 개발한 이력이 있는 Roche는 22년 6월 CEO 간담회에서 ADC에 대한 관심이 낮은 편이라는 의견을 밝힌 바 있다. 실제로 Roche의 공개된 R&D Pipeline에서도 Kadcyla/Polivy 추가 임상 이외에 ADC 신약 파이프라인은 확인되지 않는다. 또한 최초의 ADC 치료제인 Mylotarg를 개발한 Pfizer 역시 ADC 파이프라인에는 추가 투자를 하지 않고 있다. 오히려 전직 Pfizer 임원들이 설립한 Pyxis Oncology에 ADC 파이프라인을 기술이전했다. 그리고 Pfizer는 Arvinas로부터 Protac 기반의 유방암 치료제 후보물질인 ARV-471을 20.5억$(Upfront 6.5억$)에 기술도입했다. Roche/Pfizer 모두 ADC 치료제 개발하고 마케팅까지 경험했으나 현재는 추가 개발을 하지 않고 있다는 점에서 두 제약사의 전략에 주목해볼만 하다. Novartis 역시 R&D 관점에서 ADC 투자 언급만 있을 뿐 외부 도입이나 공개된 임상 프로그램이 없다. 동시에 Novartis는 4Q22 매출 1.7억$를 기록하고 예상 Peak Sales 30억$ 이상인 방사성의약품 항암제 Pluvicto 등을 보유하고 있다. 글로벌 제약사 별로 혁신 항암기전에 대한 접근이 다소 달라지는 지점이다.  ADC 이외의 다른 기전과의 경쟁도 불가피. BCMA의 사례 ADC 치료제가 상업적으로 성공하기 위해서는 같은 표적, 다른 기전 항암제와 비교가 필요하다. 예를 들어 BCMA나 CD19는 Car-T와 ADC 치료제가 동시에 활용된 표적이다. 20년 9월 다발성 골수종 5차 치료제로 FDA 가속승인을 받은 BCMA 표적 ADC인 Blenrep(GSK)은 3차 치료제 임상(DREAMM-3)에서 대조군 대비 높은 효능을 입증하지 못하면서 실패한 바 있다. 반면 BCMA Car-T Carvykti(기존 5차 치료제)를 보유한 J&J는 23/01/27에 2차 치료제 임상(CARTITUDE-4)에서 PFS 개선효과를 입증했다고 밝혔다. BMS의 Abecma 역시 21/03/26 5차로 FDA 첫 승인을 받은 뒤 22/08/10 3차 치료제 임상(KarMMa-3)에서 PFS 개선 효과를 입증했다다. 결국 GSK의 Blenrep은 Car-T와 경쟁에서 뒤쳐지면서 초기 Peak Sales 목표 36억$ 이상을 달성하기에는 다소 어려워졌다.  CD19 ADC도 동일 표적 Car-T와의 경쟁 불가피 CD19 표적 ADC인 Zylonta 역시 규제기관의 승인과는 관계없이 상업적 성공 가능성이 그리 크지 않은 치료제이다. CD19도 BCMA와 같인 Car-T 치료제와 ADC가 함께 경쟁해야 하는 표적이며 Car-T 전략에서도 확인하듯 3차에서 1차로 그 영역을 확장해나가는 과정을 거친다. 이에 따라 Gilead의 Yescarta나 BMS의 Bretanzi 등이 승인 이후에도 후속 임상을 통해 적응증을 확장하고 있다.(다만 Novartis의 Kymriah는 DLBCL 2차 치료제 임상에서 대조군 대비 효능이 높지 않았다) 그런데 Zylonta의 DLBCL 3L 임상 결과(LOTIS-2)는 Yecarta/Kymriah/Breyanzi에 비해 높아보이지 않는다. 물론 LOTIS-2에는 Car-T 처방 후 재발 환자도 포함되어 있기는 하나 Best-In-Class 약물로는 보기 어려운 수준이다. 추후 2차, 1차 치료제 임상 결과 발표가 예정되어 있긴 하나 Car-T 대비 높은 효능 데이터를 발표하지 않는 이상 DLBCL 시장은 Car-T 가 석권할 것으로 판단된다. 이 같은 Zynlota에 대한 낮은 상업적 기대감은 ADC Therapeutics의 높지 않은 Market Cap(약 3.6억$)에 잘 드러나고 있다. 자가면역질환 ADC에 대한 낮아진 기대감 Abbvie의 ABBV-154는 ADC 치료제가 항암제에서 자가면역질환 치료제로 그 영역을 확장하고자 하는 의미있는 시도였다. ABBV-154는 TNF를 타겟하는 항체에 Steroid를 결합한 류마티스 관절염(이하 RA)을 치료제 후보 물질이다. 특히 ABBV-154는 시장 크기가 큰 RA를 적응증으로 했다는 점, 그리고 Humira 그리고 이를 잇는 Rinvoq / Skyrizi 등을 개발한 자 가면역질환 대표 빅파마 Abbvie가 개발하고 있다는 점에서 많은 관심을 받았다. 하지만 Abbvie의 3Q22 실적 컨콜에서 RA 치료제로서 임상은 중단되었다고 밝혔다. ACR50 등 효능은 Rinvoq보다 유사하거나 오히려 더 높게 나타났으나 스테로이드 복용의 전형적 부작용인 Cortisol 레벨이 감소가 확인되면서 RA 프로그램은 종료되었다고 밝혔다. 현재 진행되고 있는 PMR이나 크론병 치료제 임상은 계속되나 RA 치료제에서 실패했다는 점에서 ABBV-154에 대한 기대감이 크게 낮아지게 되었다.  5. ADC Bio-Tech이 가는 길 ADC Bio-Tech은 Best-In-Class를 지향하는 경우가 많아 아래는 ADC를 중점적으로 개발하는 Bio-Tech들의 임상 파이프라인이다. 아래에서 보듯 HER2, TROP2, ROR1 등 검증된 Target의 파이프라인이 임상에서 효능을 입증할 경우 기술 이전 계약은 활발하게 진행되고 있다. 반면 NaPi2b, STING agonist, CD25, CD22, CD166 EDB 등 Novel 표적의 경우 아직 큰 관심을 받지 못하고 그 가능성을 입증해야 하는 과제를 안고 있다. 이러한 영향으로 ADC 전문 Bio-Tech의 기업가치는 대부분 10억$를 넘기지 못하는 모습이다. 다만 국내에서는 레고켐바이오의 ROR1 표적의 ADC 치료제 LCB71이 동일 기전의 경쟁 약물인 MSD의 zilovertamab vedotin이나 BI의 NBE-002에 비해 그리 뒤쳐지지 않은 단계에서 임상 개발이 진행되고 있다. 향후 레고켐바이오의 좋은 성과를 기대한다.  5. ADC는 CMO에게도 새로운 먹거리 바이오 CMO도 ADC 시장 개화를 준비 중 ADC 시장은 CMO에게도 새로운 먹거리가 될 것으로 예상된다. 대형 CMO인 삼성바이오로직스나 Lonza 모두 다 ADC CMO 시장에 진출할 것임을 밝힌 바 있다. 특히 삼성바이오로직스는 JPM 2023에서 ADC, 이중항체, Gene Theapy 등으로 CMO 포트폴리오를 적극적으로 확대할 계획이며 특히 ADC 파이프라인 확보에 주력할 계획임을 밝힌 바 있다. 삼성바이오로직스는 이미 2020년 GeneQuantum 등과 ADC인 GQ1003의 CMO 계약을 맺은 바 있으며 24년부터는 ADC를 본격적으로 생산할 수 있도록 설비를 준비하겠다고도 밝혔다. 롯데바이오로직스 역시 인수한 시라큐스 공장에 새로운 설비를 도입해 ADC 치료제 CMO 사업도 적극 추진하겠다고 밝혔다. Lonza는 이미 Roche의 ADC 치료제인 Kadcyla/Polivy의 기존 CMO였으며 최근에는 Small Molecule 사업부의 투자 과정에서 Payload 추가 생산까지 준비하며 ADC 시장 성장을 대비하고 있다. ADC CMO는 바이오의약품 시장의 ASP를 높이고 제품 포트폴리오를 다각화할 수 있는 계기가 될 것으로 예상한다.  |
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