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* Eli Lilly의 선택에는 이유가 있다 - 현대차증권 (2025.05.21)
| PLGA 장기지속형 미립구, 만드는 게 쉬운 일이 아닙니다 -다양한 서방형 기술이 있는 저분자화합물과 달리 생물학적 제제는 장기지속형이 기술이 제한적. DDS 기술의 하나인 미립구(Microsphere)기술은 다양한 물질을 장기지속형으로 개발 가능 -PLGA를 이용하는 미립구는 1970년대부터 개발되었으나 승인약물은 11개뿐, 생산공정과 수율, 물질 이해 부족으로 개발은 난항 -기존 액체유화와 상분리법은 한계가 존재. 연속공정-동결분무건조나 마이크로플루이딕스 방식이 현재 가장 진보된 기술. SmartDepot™은 동결분무건조방식을 이용한 PLGA 미립구 기술 -균일한 크기의 미립구를 원하는 사이즈로 개발 가능, 생분해성 폴리머를 초음파 분사 건조하는 방식으로 유기용매 사용이 없어 인체 이용이 용이. GMP 및 대량생산 준비까지 완료 비만 치료제의 등장, 왜 만병통치약과 같은가? -장기지속형의 펩타이드의 효과는 위고비(semaglutide)가 입증. 위고비의 차이는 체내 용량의 베이스라인(기준선)을 바꾸는 장기지속형 제제라는 점 -GLP-1의 활성은 대식세포를 활성화시켜 염증을 억제하고 대사를 조절. 이 기전으로 비알콜성 지방간염(MASH/NASH), 근골격계 질환, 퇴행성 뇌질환, 심근세포의 혈관 확장, 내피세포 개선 효과까지 확인하며 다양한 혈관/만성 질환의 치료제 가능성을 확인 -결국 체내 베이스라인을 높게 유지시키는 게 핵심. Metsera의 비만치료제도 GLP-1단일임에도 긴 반감기로 효과가 우수 -비만 패러독스: 60대 노령 전까지 체중 관리와 대사질환 관리가 필요, 최소 10년 이상의 투약 기간을 유지할 편의성 개선과 효능 개선이 필요. SmartDepot™는 편리함 뿐만 아니라 약물의 잠재력을 최대한으로 끌어낼 수 있는 기술 -Eli Lilly와 24년 10월 플랫폼 기술 평가 계약 체결, 고품질 대량생산 가능, GMP 등급 시설이 Eli Lilly의 선택의 이유 자체 파이프라인도 시판 허가 대기 중, SmartDepot™ 2 공장 증설 모멘텀도 기대 -자체 품목허가 1호 LeupONE™ 시판 대기 중, 1,000만 바이얼 규모의 제2공장 연내 착수 계획. 증설 개시가 늦어지는 점은 Eli Lilly와의 평가도 고려하는 것으로 추정 -연골무형성증 치료제 PND3174도 비임상 완료, 임상 신청 예정. AACR2025에서 ADC의 암세포 내 투과율을 높이는 IEP 플랫폼 기술 공개. 항암 영역으로의 확장도 기대 -가장 먼저 특허가 만료되는 Semaglutide에 대한 장기지속형 시밀러 개발도 가능할 것으로 예상  PLGA 장기지속형 미립구, 만드는 게 쉬운 일이 아닙니다 서방형 제형은 약물이 장시간 동안 적정 농도로 배출되도록 설계된 제형이다. 일반적으로 약물이 체내에 투여된 후에는 혈액을 따라 전신에 확산되며, 이로 인해 혈중 약물 농도가 크게 변동하게 된다. 일반적으로 약물 투여 초기에는 혈장 내 농도가 매우 높지만, 곧 유효 혈중 농도 이하로 떨어지게 되어 효과를 잃는다. 서방형 제형은 약물이 제형으로부터 천천히 배출되어 체내의 농도를 유지하도록 설계되어 있다.  기존에 사용되던 저분자화합물의 서방형 제형도 여러 종류로, 장시간에 걸쳐 방출되도록 한 SR제제, 약물이 특정 시간 동안 농도가 유지되도록 하는 CR제제, 특정 간격마다 배출되면서 약효를 유지시키는 ER제제 등이 있다. 하지만 조성물의 변경이나 장용성 캡슐 등으로 제조가 가능하던 저분자 화합물과 달리 생물학적 제제(바이오로직스)의 서방형 제형을 만들기는 까다로웠다. 생물학적 제제는 기본적으로 아미노산-단백질로 구성되어 있기 때문에 열에 민감하고, 변형 시 변성 우려가 있기 때문이다.  바이오로직스 의약품을 서서히 또는 일정한 속도로 지속적으로 방출하고, 체내의 표적 위치까지 정확히 전달할 수 있는 새로운 약물 전달 시스템(DDS, Drug Delivery System)의 개념이 떠올랐으며, 기존의 서방형 제형과 동일하게 치료 효과 연장, 투약 횟수 감소, 복약 순응도 증가 효과를 가져올 수 있을 것으로 기대되었다. 특히 이런 기술로 주목받은 것은 생분해성 폴리머를 이용하는 방식이다. 이러한 폴리머를 이용해 미립구(microsphere)를 만드는데, 미립구는 활성 약물 성분(API)이 고분자 매트릭스 내에 흡착되거나 분산되며 형성된 알갱이와 같은 형태의 물질로 지름은 보통 1~1000μm이다.  생분해성 폴리머 중에서 가장 많이 사용되는 것은 합성된 생분해성 고분자인 PLGA(Poly (lactic-co-glycolic acid) copolymer)를 이용하는 방식이다. PLGA는 생분해성 고분자 중에서도 가장 사용하기 용이한데 우선 형태 가공이 용이하고, 생체 내에서 독성 없이 분해/대사되며, 속도도 약물에 가장 알맞은 물질이다. 일반적으로 PLGA를 이용하여 약물을 감싸는 미립구(Microsphere)를 만들고, 이 미립구를 회수하여 약물로 사용하는 방식이다. PLGA는 1970년대부터 서방형 제형을 위해 널리 사용되었고, 처음 1986년 승인된 Decapeptyl®부터 실제 승인된 약물은 11개, 그리고 원료만 보면 펩타이드/단백질 의약품은 6개로 매우 한정적인 승인이 되고 있다.  그런데 이렇게 장점이 많은 PLGA이용 미립구를 이용하는 약이 왜 11개뿐일까? 먼저 PLGA 미립구가 생각보다 의약품이 되는 기준을 맞추기까지 까다로운 점들이 많았고, 폴리머와 PLGA미립구 생산 공정에 대한 이해가 부족했기 때문이다. 우선 FDA 규제의 지침이나 기준이 부족하다. PLGA 미립구의 경우 오리지널 의약품과 동일한 양의 비활성 성분을 포함해야만 인정이 되는데, PLGA 미립구의 경우 기존의 액체유화방식으로 생산하는 경우 이질성이 발생한다. 쉽게 이야기하면 세제를 넣은 액체를 빠르게 흔들어 액체 안에서 비눗방울을 만들면 비눗방울의 크기가 제각각인 것과 동일한 현상이다. 결국 이 제각각으로 형성된 미립구의 크기는 안에 포함된 약물(비활성 성분)의 양을 추정하기 어렵게 만들고, 각기 다른 방출 시간을 지니게 된다. 규제적으로 이러한 특성에 맞출 수 없다 보니 결국은 최대한 동일한 크기의 미립구를 만드는 기술이 요구되었고, 앞서 설명된 액체유화방식(emulsion)으로 만드는 약물은 이 단점을 벗어나기 어려웠다.  또한 PLGA를 이용한 미립구의 생산의 중요품질특성이 다양하기에 꾸준한 품질 조절이 필요한데, 아직 PLGA에 대한 이해가 완벽하지 않아 공정 조절이 어렵다. PLGA 미립구 생산 공정은 단순하게 PLGA와 약품을 조합시키는 데 끝나지 않는다. PLGA가 일반적으로 산성(Acid)으로 된 말단을 갖고 있고, 이 말단은 에스터(ester)기로 치환하거나 테트라아미노말단(tetra-amino)으로 바꿀 수 있다. 결국 약물의 화학적인 구조와 성격에 따른 다양한 조합을 테스트해야만 하는 연구 과정이며, 이 상호작용에 따라 비율, 방출 특성, 분해 속도, 반응 온도 등에 영향을 주기 때문에 제조공정이 매번 섬세하게 조절되어야 한다. 그리고 이렇게 조절된 공정이 소량생산과 대량생산에 따라 품질과 수율이 극단적인 차이를 보인다. 이러한 제한점들로 인해 액체유화(emulsion)방식, 상분리법(Phase-seperation) 방식은 대량 생산 자체는 가능하지만 공정 상 생산되는 미립구의 수율이나 균질성에는 한계가 존재했다. 그리고 이러한 한계를 넘어선 방식은 연속공정 방식으로, 공정을 한꺼번에 연결하여 수율을 높이는 방식이다. 액체유화를 이용한 연속공정 방식이 대부분의 기업들이 채택한 방식인데, 그나마 수율과 균질성을 높인 기술로는 동결분무건조(Spray freeze drying)와 마이크로플루이딕스(Microfluidics) 기술이 차세대 기술로 꼽힌다. 이 중에서도 동결분무건조 방식이 사실상 현재의 기술력으로는 최선으로 평가되는데, 마이크로플루이딕스 방식은 입자 크기와 모양을 정밀하게 제어할 수 있는 차세대 기술이지만 대량 생산과 효율이라는 허들을 아직은 넘지 못하고 있다.    펩트론의 SmartDepot™기술은 동결분무건조 방식을 이용한다. 반감기가 짧은 펩타이드 기반 의약품들을 PLGA 미립구로 만드는데, 초음파 노즐을 통해 분사시키면서 분무 건조기로 동결건조시키고, 이를 분쇄하여 분말형 미립구 제제로 생산한다. 기존의 에멀젼 방식을 사용했을 때 발생하는 유기용매 사용을 최소화하여 독성이슈를 없애고, 초음파 노즐을 조절하여 입자 크기를 20μm로 제어하면서도 균일성을 확보한다. 펩트론은 이미 대량생산을 위한 설비를 보유하고 있으며, 제조 재현성을 입증한 상태이다. 이렇게 미립구로 만들어진 약물은 더 얇은 주사침을 사용할 수 있게 되며, 27-30G의 주사침을 사용할 수 있게 된다. 일반적인 피하제형 주사(SC)의 주사침은 23–25G이며, 게이지는 숫자가 클수록 가늘다. 25G는 0.5㎜ 정도로, 샤프심 굵기와 비슷한 수준이며, 헌혈 등 체내에서 혈액을 빼낼 때 사용하는 주사가 18∼19G정도이다. 또한 동결건조 된 상태로 완성되기 때문에 상온 보관 안전성이 뛰어나고 투약 시 갑작스럽게 혈중 농도가 올라가는 스파이크 현상의 발생 빈도가 낮다.  펩트론과 동일한 기술을 이용해 승인된 신약은 2개이며, 이 중에서도 단백질을 사용한 기업은 Nutropin depot Somatotropin 뿐이다. 해당 기술은 Genentech과 Alkermes가 공동개발한 제품이었는데, 1999년 승인 후 2004년 마케팅 및 영업비용 증가로 판매를 중단했다. 당시 Alkermes는 Medisorb을 인수하면서 PLGA 미립구 기술을 획득하였는데, Medisorb의 기술은 충분한 양의 약물을 미립구 안에 담지 못하면서 용량이 제한적이었다. 다른 경쟁사로는 Okawood Laboratories LLC가 있는데, 미립구를 만드는 기술을 보유하고 있으나 액체유화 방식과 연속 공정 방식을 이용하면서 제한점을 나타낸다. 이러한 한계점으로 PK결과가 일관적이지 못하다.  비만 치료제의 등장, 왜 만병통치약과 같은가? 펩트론의 SmartDepot™기술이 관심을 받은 건 비만치료제의 등장이다. GLP-1 계열 약물들을 이용한 비만치료제가 등장하고 장기지속형에 대한 관심도가 증가한다. 결국 1세대 비만치료제였던 삭센다(Liraglutide)와 위고비(Semaglutide)의 차이는 동일한 GLP-1에 작용하는 약물이지만, 위고비는 1주일간 혈중 농도를 유지하며 GLP-1의 베이스라인을 높인다는 점에 있다. 이렇게 높아지는 베이스라인은 두 가지 효과를 가지고 오는데, 하나는 약물 복용 순응도를 높인다는 점이고 두번째는 대사의 안전성을 기반으로 체중감소와 GLP-1이 작용하는 영역에서의 변화를 가지고 온다는 점이다. 먼저 왜 장기지속형이 중요한지 알아보자. GLP-1RA 약물은 이전 세대에 이미 엑세나타이드, 리라글루타이드로 당뇨병 치료와 체중 조절에 가능성이 있음을 입증했지만 1일 1투약으로 편의성이나 투약 시 발생하는 위장관계 부작용/항정신성 부작용 빈도가 높았다. 위고비의 원료인 세마글루타이드(Semaglutide)는 주 1회 투여로 개발된 장기 지속형 GLP-1치료제로, 3개의 아미노산을 변형하고 엔지니어링함으로서 분해 속도를 늦춘다.  1주일간 유지되는 농도는 체내 GLP-1의 농도의 베이스라인을 바꾼다. 단회 투약으로 유지되던 용량보다 높은 수준으로 체내 GLP-1이 유지되면서 기존의 GLP-1작용제들이 보여주었던 효과보다 더 나은 당뇨/비만에서의 임상적 결과를 보여주었지만 동시에 항염증, 섬유화 개선, 혈관 재생 등 다양한 기능을 입증하게 된다.  GLP-1은 단순하게는 호르몬이지만, 복잡하게는 G-단백질 결합 수용체(GPCR)에 결합하는 물질로 세포의 GPCR에 GLP-1이 결합하면 세포 내의 cAMP의 농도를 증가시키고 단백질 키나아제(PKA)를 활성화시킨다. 인슐린 합성 촉진과 글루카곤 분비 억제는 이 과정에서 작동한다. 여기서 GLP-1은 추가적으로 다른 경로의 신호전달을 작동시키는데, PI3K(Phosphoinositide 3-kinase)/Akt(Protein Kinase B)경로가 이 중 하나로 췌장의 β세포의 생존과 기능 유지에 필수적인 경로이다. 이 기능으로 췌장 β세포의 기능을 활성화시키고 동시에 생존을 유지시키고, 근육/지방 조직에서 포도당 흡수와 이용을 증가시켜 에너지 소비를 증가시킨다. GLP-1은 β세포 뿐만 아니라 α세포, δ세포에도 효과를 준다. α세포에서 글루카곤 분비를 억제시켜 혈당을 감소시키고, 식욕 억제와 위장관 소화 지연 효과를 가져온다. δ세포에서 결합하면 소마토스타틴(somatostatin)의 분비를 억제해 주변 α세포의 글루카곤 분비 억제를 간접적으로 조절하게 되어 대사의 항상성을 유지시킨다. 이 기전이 GLP-1의 당뇨병 치료를 위한 핵심 기전이자 비만 치료 효과를 보여주는 기전이다.  하지만 당뇨가 만성 대사질환으로 여러 성인병의 원인이듯, 대사를 조절한다는 것은 체내의 여러 조직과 기관에 영향을 준다. 대사와 염증은 밀접한 관계가 있다. GLP-1의 활성화는 JNK와 STAT3의 인산화를 조절하고 대식세포(macrophage)의 활성을 조절한다. 앞서 설명된 GPCR 신호 전달을 통해 활성화된 cAMP의 증가도 항염증반응을 유도하는 유전자 발현을 활성화시킨다. 여러 기전으로 활성화된 대식세포는 손상된 조직(염증)에서 자가 포식을 활성화함으로서 염증을 억제한다. 기본적으로 이런 기전은 비알콜성 지방간염(MASH/NASH)치료제로의 가능성을 선보였다. GLP-1이 세포에서 NF-κB 경로 억제, TNF-α 및 IL-6과 같은 염증성 사이토카인 분비 억제를 통해 간 염증과 섬유화를 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 포도당 및 지질 대사를 조절하는 FOXO1의 활성을 조절하여 간에서의 지방 축적 문제를 개선했다. 또한 탈아세틸화 효소인 Sirt1의 발현으로 세포 노화 지연과 대사 조절, 항산화 능력을 강화시킨다. 흔히 오해하는 근육량의 감소가 GLP-1의 부작용이지만, 이는 GLP-1 작용제의 부작용이기보다 체중감소로 인한 인체의 고유 반응이다. 사람은 영양소의 추가 섭취가 없는 경우 체내에 축적된 단백질이 지방보다 먼저 분해되기 때문이다. 실제로는 GLP-1은 근위축이나 근염증에 대한 완화 효과를 갖는다. 염증성 근섬유에 GLP-1 수용체의 발현이 증가하고 GLP-1이 결합하면 AMP-단백질 키나아제(AMPK)가 증가한다. 증가한 AMPK는 PGAM5의 발현을 감소시키고 억제시키는데 PGAM5는 세포 괴사와 산화 스트레스를 일으키는 효소이다. 앞서 언급되었던 근육의 글리코겐 합성/포도당 흡수 증가는 결국 적절한 운동 조건 하에서는 근육의 운동 수행능력 상승과 염증반응 억제효과가 있다고 볼 수 있다. 염증억제 기능을 지닌 GLP-1은 근골격계 질환을 개선시키고, 류마티스와 같은 면역 질환에서도 TNF(종양괴사인자), IL-6, IL-8 등의 염증성 사이토카인 발현을 억제함으로서 염증을 감소시킨다. 당뇨병 환자는 골절 위험이 높은데, 이는 염증으로 이한 골조직 내의 미세 손상이 원인이다. 여기에 뼈조직을 파괴하고 재흡수하는 파골세포(Osteophage)가 원인인데, GLP-1은 파골세포의 활성을 억제하고, 뼈를 형성하는 조골세포(Osteoclast)를 활성화시키면서 골다공증 모델에서 골강도를 높였다  |
* 2025년 하반기 전망: 진보는 계속된다: 혼란 속 하반기 전망과 항암학회 길라잡이 - 현대차증권 (2025.05.21)
| 20% 이상 성장 기업: GLP-1, 하나로 정리. Eli Lilly는 34%, Novo Nordisk는 26.1%의 매출 성장을 기록하며 두 기업만이 2024년에도 20%를 넘는 성장률을 유지했다. 두 기업 모두 성장의 기반은 GLP-1 대사질환 치료제다. 공급 쇼티지로 인해 매출 성장이 제한적이던 상황이 마무리되고 2024년은 본격적으로 비만치료제로 개발된 세마글루타이드(Semaglutide)나 티르저페타이드(Tirzepetide), 그리고 두 동일한 원료를 기반으로 하는 오젬픽(Ozempic)/위고비(Wegovy)와 마운자로(Mounjaro)/젭바운드(Zepbound)가 본격적인 매출을 기록하였으며, 제품들은 제2형 당뇨에서 25% 성장세를 기록했고 비만치료제도 가파르게 처방되며 성장했다.  Eli Lilly의 2024년 전체 매출 성장의 핵심은 마운자로와 젭바운드다. Eli Lilly는 2024년 4분기 발표에서 핵심 제품 4종의 견고한 성장을 확인했다. 대사질환이 주된 성장을 보였지만 이 외에도 면역질환 치료제 탈츠(TALTZ)와 CDK4/6 항암제 베르제니오(Verzenio)는 각각 21%, 36% 매출이 성장했다. 기존 제품군들은 둔화되는 성장을 보이고 있었으며, 특히 새로 개발된 장기지속형 GLP-1과 직접적으로 시장을 나누는 트루리시티(Trulicity)의 경우는 매출 감소가 눈에 띄게 나타난다. 반면 마운자로와 젭바운드는 빠른 매출 성장을 기록하고 있다. 마운자로는 전체 2형 당뇨 처방 환자의 37%가 마운자로를 이용하고 있었으며, 이 중 새롭게 마운자로를 처방받는 환자는 2024년 4분기를 기준으로 44%였다. 마운자로의 점유율은 2023년 12월 기준 25%였으며, 약 12%의 시장 점유율을 확보하며 성장했다. 2023년 11월 출시된 젭바운드까지 포함할 경우 인크레틴 계열 대사질환 치료제 시장 전체의 48%를 점유하고 있다.  Novo Nordisk도 마찬가지로 오젬픽과 위고비의 성장이 핵심이다. 전체 24%의 매출 성장 중 97%를 비만-당뇨의 대사질환 치료제가 담당하고 있었으며, 희귀질환 분야는 3%로 소폭 성장하였으나 유의미한 매출 기여를 하지는 못하고 있다. 재미있는 것은 경구제인 리벨서스의 북미 매출이 YoY -3%로 소폭 역성장한 부분이다. 유럽, 중국은 리벨서스 매출이 크게 상승했지만 북미에서는 2분기까지 공급 문제로 세마글루타이드 약물들의 매출이 정상적으로 발생하지 못했음을 반증하고 있으며, 유지요법인 리벨서스보다 우선적으로 약물을 시작하는 위고비와 오젬픽 공급의 초점을 둔 것을 확인할 수 있다. Novo Nordisk는 연간 실적 발표에서 공급 문제에 대한 해결도 제시한다. 쇼티지가 발생했던 원인인 Fill-Finish를 해소하기 위해 2026년 Fill-Finish 설비로 미국, 벨기에, 이탈리아의 Catalent 시설을 이용할 것임을 공식적으로 발표했고, API공급을 위한 추가 설비투자도 CAPEX를 추가로 제공할 것임을 확인한다.    25년 상반기 기술계약을 쓸어 담은 비만-대사질환 치료제 비만치료제는 상반기 가장 뜨거운 이슈였다. 카그리세마와 올포글리프론의 임상 대결도 관심을 받았지만, 대형 기술 계약도 모두 비만치료제에서 나왔다. 우선 2025년 3월 3일 AbbVie는 Gubra와 장기지속형 아밀린 작용제인 GUB014295(GUBamy)를 라이선스-인을 통해 도입한다. 해당 파이프라인은 AbbVie가 보인 첫 번째 기술 계약 행보였다. 계약은 $350M (5,098억원) 선급금, 총액 $1.875B(2.7조원) 규모의 계약이었으며, 세일즈 마일스톤과 추후 출시 시 순매출의 일정 %를 로열티로 수취한다. GUB014295는 Gubra에서 자체 개발하는 파이프라인 중에서는 가장 빠른 속도로 개발되던 파이프라인으로, 2023년 12월부터 첫 환자를 투약하며 임상 1상 개발 중인 파이프라인이었다.  그리고 이어 2025년 3월 12일 Roche는 Zealand Pharma의 임상 2상 아밀린 작용제 페트렐린타이드(Petrelintide)를 5.3B(7.7조원)에 도입한다. 카그리세마 임상 결과가 나오고 나서 불과 이틀 뒤의 결과였다. 위고비의 원료인 세마글루타이드와 카그리린티드의 복합제인 카그리세마가 젭바운드와 유사한 비만치료 효과를 입증하면서, 역으로 아밀린 작용제의 효과와 가치를 확인하게 되었다. 아밀린 작용제들은 일반적으로 단독으로서 비만 치료 효과는 높지 않지만, 인크레틴 계열 비만치료제와 같이 사용했을 때 체중감소를 늘려주는 효과를 지닌 보조제임을 확인할 수 있는 결과였기 때문이다. Roche도 이런 면에서 전략적인 판단으로 후발주자인 상황에서 시중에 얼마 없는 임상 후기 단계로 진입한 아밀린 약물에 높은 가치를 산정한 것을 알 수 있다.  카그리세마의 스노우볼은 여기서 끝나지 않는다. 카그리세마의 실망스러운 데이터를 확인한 Novo Nordisk는 2025년 3월 25일 중국의 The United Laboratories (TUL)로부터 임상 2상 중인 GLP-1/GIP/GCG에 작용하는 3중 작용제 UBT251을 계약한다. 계약은 중국, 홍콩, 마카오, 대만을 제외한 나머지 지역에서의 개발/상업화의 독점적 권리로 선급금은 $200M(약 2,900억원), 전체 마일스톤 $1.8B(2.6조원)의 계약이었다. Novo Nordisk가 실질적으로 카그리세마로 젭바운드를 따라잡기 힘들다는 판단을 한 것으로 분석된다. 이어 5월 15일에도 대사질환 파이프라인들이 계약된다. 먼저 Novo Nordisk는 올포글리프론의 성공적인 데이터를 본 이후 Septerna와 대사질환 치료제를 계약한다. 물론 계약은 임상 결과 전부터 진행되어오던 부분이기에 Novo Nordisk는 이미 올포글리프론의 성공 가능성을 염두해두고 있었음을 알 수 있다. 계약은 총 규모 2.2B(3조원 규모), 200m 선급금(27억원)이었으며 GPCR 관련 대사질환(비만, 심혈관, 당뇨) 저분자 화합물 치료제 개발 계약이었다. 사실상 플랫폼 계약이나 다름없기에 선급금이 유의미하지 않았다. Septerna는 25년 2월 PTH1R Agonist의 임상 1상 중단 선언으로 투자자들의 신뢰를 잃고 있었으며, 그럼에도 저분자화합물 대사질환 치료제쪽으로 계속해서 초기물질 도출을 진행하면서 현재 GLP/GIP/CGC의 3중 작용제를 디스커버리 단계로 보유하고 있다.  비만치료제뿐만 아니라 대사질환의 꽃이었던 MASH/NASH를 표적하는 계약도 계속되었다. GSK는 Boston Pharmaceuticals MASH 치료제를 계약하면서 MASH로의 후기단계 파이프라인을 확보한다. GSK의 계약은 총 계약규모 2B (2.8조원), 선급금이 1.2B(1.6조)인 대형 계약이었다. 실질적으로는 선급금으로 파이프라인을 도입한 것과 같았다. 도입된 Efimosfermin alfa는 장기지속형 1개월 FGF21작용제로, hFGF1 돌연변이 구조에 항체 Fc를 결합시킨 형태의 물질이다. 임상 2상에서 유효성 확인하였으며, 투약군 플라시보 대비 MASH resolution 24주차 68%(vs 플라시보 29%)를 달성하며 임상 2상 성공 발표 후 마무리단계에 진입한 물질이다. GSK는 기술계약 이후 발표를 통해 siRNA 간질환 치료제인 GSK’990 와의 병용을 목표한다고 밝혔으며, MASH뿐만 아니라 상위 간질환 카테고리인 SLD(Steatotic Liver Disease)치료에 사용될 것임을 발표했다.   정리하면 상반기 기술 계약은 상당 건수가 비만치료제를 중심으로 발표되었다. 하지만 이미 비만치료제 시장에 플레이어였던 Novo Nordisk, Roche가 대형 계약을 진행한 점으로 미루어 볼 때 아직 참가하지 않았지만 CVRM시장을 표적 시장으로 삼고 있는 다른 글로벌 제약사들도 하반기 임상 데이터들과 연구개발 방향을 놓고 기술 계약들을 추가로 맺을 것으로 분석된다. 특히 Pfizer는 자체적으로 개발하던 GLP-1 비만치료제가 실패하면서 15B 규모의 비만치료제에 대한 투자 계획을 선언했고, AstraZeneca도 알츠하이머 후보물질을 종료하면서 신경질환 분야의 투자를 줄이고 비만과 호흡기 질환 분야의 투자를 늘릴 것으로 선언한다. 결국 2025년 하반기는 다시 한번 비만치료제가 M&A와 기술 계약의 최선호 분야가 될 것으로 분석된다.  |
* [월간 리서치] 글로벌 헬스케어 처방전 빅파마가 먼저 찾고 맡기는 K-Bio - 미래에셋증권 (2025.05.09)
| 3. 일라이릴리 올포글리프론 임상3상 데이터 발표 릴리는 최초의 경구용 저분자화합물 GLP-1 올포글리프론이 2형 당뇨병 임상3상(ACHIEVE-1)에서 위약 대비 통계적으로 유의하게 당화혈색소(A1C) 및 체중 감소를 보였다고 밝혔다. 투약 40주차 당화혈색소 기준선 8.0%에서 평균 -1.3~1.6% 감소시켰고, 최고용량에서 환자 65% 이상이 당화혈색소가 6.5% 이하로 달성되었다. 또한 최고용량(36mg) 환자들의 평균 체중 감량 효과는 -7.9%(16파운드)였다. 안전성 프로파일은 기존 GLP-1 계열(주사제)와 일치했다. 부작용으로 인한 치료중단비율은 최고용량에서 8% 수준이었고 간과 관련된 부작용은 관찰되지 않았다. 이번 발표된 ACHIEVE-1 임상시험은 릴리가 진행중인 올포글리프론의 ‘당뇨’ 관련 임상시험으로, ‘비만’ 적응증과 관련된 임상시험데이터는 3Q25에 발표될 예정이다. 이번 올포글리프론의 당뇨 임상 체중감량 효과는 3Q25 발표될 비만 임상에서 위고비 만큼의 체중감량 효과가 나타날수 있음을 시사한다. 3Q25 비만 데이터 발표에 주목할 필요가 있다. 한편, 올포글리프론의 체중감량 효과는 어느정도 예견되었다. 임상2상에서 36주차 최고용량(45mg)에서 -14.7%의 체중감량을 보인 바 있기 때문이다. 다만, 부작용으로 인한 치료 중단 비율이 13% 수준으로 기존 펩타이드 주사제형 대비 높게 나왔다는 점이 단점이었다. 또한, 화이자의 경구용 저분자화합물 GLP-1 다누글리프론이 1일 2회 투약 임상에서 부작용으로 인한 치료 중단 비율이 50% 이상, 1일 1회 투약 임상에서 간독성이 관찰되어 임상을 중단한 바 있기에 부작용 우려가 존재했다. 그러나, 이번 데이터에서 최고용량 임상 중단 비율 8%는 위고비(7%)와 비슷한 수준으로 서프라이즈다. 안전성 관리는 릴리의 점진적 용량 증량(titration) 방식의 결과인 것으로 보인다. 디테일은 오는 6월 ADA에서 공개될 예정이다. 경구제형 비만 치료제는 저분자 화합물과 경구용 펩타이드로 양분해 개발되고 있다. 저분자 화합물은 일라이릴리, 화이자, 아스트라제네카, 로슈, 머크, 턴스, 스트럭쳐 등, 경구용 펩타이드는 노보노디스크, 바이킹테라퓨틱스, 멧세라 등이다. 저분자 화합물은 생산 및 비용 측면에서 이점이 있으나, 부작용 문제점이 있다. 경구용 펩타이드는 부작용은 우수하나 생산 및 비용 측면에서 보완해야 할 점이 있다. 노보노디스크 경구용 펩타이드 기술인 Eligen®의 체내 흡수율은 1% 미만인 것으로 알려져 있다. 주사제 위고비 최대용량이 2.4mg인 반면, 최근 FDA 허가 신청한 oral sema의 용량은 25mg이고, 바이킹의 경구제형 최대 용량은 100mg이다. 디앤디파마텍/멧세라의 ORALINK가 경구용 펩타이드의 단점인 흡수율, 생산 이슈를 해결할 수있을지 여부에도 주목할 만하다. 경구제형 내 모달리티 경쟁보다는 경구제형 시장 개화에 주목하자. 일라이릴리는 1Q25 실적 콜에서 비만 환자의 50%는 경구제를 선호한다고 밝혔는데, 이는 지금까지 언급했던 20~30%보다 상당히 높은 수준이다. 또한, 글로벌 확장성과 생산 측면에서 올포글리프론은 강점을 지닌다고 밝혔는데 이는 가격 이슈로 침투하지 않았던 시장에 대한 침투 가능성을 시사한다. 시장 전체 파이의 증가로 해석할 수 있다. 릴리는 비만 적응증으로 25년 내, 당뇨 적응증으로 26년 내 전세계 허가 신청을 계획하고 있다.   |
* 비만약 새 시대 열린다…저분자화합물 개발 성공, 한국선 일동유노비아 선두 (2025.04.25)
https://www.edaily.co.kr/news/read?newsId=01108646642139728
| 일라이 릴리의 저분자화합물 기반 글루카곤 유사 펩타이드(GLP)-1 비만약이 임상 3상에 성공하면서 GLP-1 비만약의 시대가 2막을 열었다는 목소리가 나온다. 저분자화합물은 기존의 펩타이드 기반 GLP-1 약보다 생산효율이 높아 공급부족 이슈를 해소할 수 있고 경구약 개발도 비교적 쉬워, 펩타이드 약과 공존하면서 비만약 전체 시장 규모를 훌쩍 키울 수 있을 것으로 전망된다. 국내에도 일동제약그룹의 신약개발 자회사 유노비아가 임상 1상 막바지 단계에 있어 시장의 이목이 집중되고 있다. GLP-1 비만약, 2막 열린다 18일 일라이 릴리에 따르면 저분자화합물 기반 경구용 GLP-1 신약 ‘오포글리프론’(orforglipron)이 임상 3상에서 통계적으로 유의미한 유효성 및 주사용 GLP-1과 일치하는 안전성을 입증했다. 당화혈색소는 1.3~1.6% 감소했고, 36㎎ 복용군에서 환자들의 체중은 평균 7.3㎏(7.9%) 줄었다. 일라이 릴리는 연말까지 미국 식품의약국(FDA)에 오포글리프론을 비만약으로 품목허가를 신청하겠다는 계획이다. GLP-1은 음식을 먹었을 때, 혈당이 올라갔을 때 소장에서 분비되는 호르몬이다. 뇌의 포만중추를 자극해 식욕을 억제한다는 연구결과가 있다.  저분자화합물은 생산비용이 저렴하고 반감기가 길며 경구용 약으로의 개발이 쉽다는 장점이 있다. 소화기를 거치면서 대부분 분해되기 때문에 경구용 약으로의 개발이 어려운 펩타이드 기반 신약과는 다른 특징이다. 이 같은 이점 때문에 최근까지 FDA가 승인한 신약 가운데 상당수가 저분자화합물이었다. 그럼에도 GLP-1 비만약에서 저분자화합물 신약 개발이 지지부진했던 이유는 개발이 어려워서였다. GLP-1 수용체작용제는 저분자화합물 의약품 중에서도 분자량이 크고 구조도 복잡해 합성이 쉽지 않다. 일라이 릴리는 이 같은 어려움을 극복해 저분자화합물 GLP-1 비만약의 개발 성공 가능성을 보여줬다는 데 의미가 있다. 특히 로이터는 지난 2월 일라이 릴리가 당시 기준으로 아직 임상 3상이 끝나지 않은 오포글리프론의 재고를 5억5000만 달러(약 7800억원) 규모로 축적하고 있다고 보도하기도 했다. 저분자화합물 GLP-1 의약품이 펩타이드 GLP-1 의약품보다 재고 축적이 쉽다는 것을 방증함과 동시에 일찌감치 일라이 릴리가 3상 성공을 예견했다는 의미로 풀이된다. 이처럼 펩타이드 GLP-1의 지속적인 공급 부족 이슈를 오포글리프론과 같은 저분자화합물 GLP-1이 해결하는 것이 어렵지 않을 것으로 기대된다. “릴리보다 싸고 효능은 좋게” 이번에 임상 3상에 성공한 오포글리프론을 제외하곤 화이자의 ‘다누글리프론’이 가장 앞선 저분자화합물 GLP-1이었다. 하지만 화이자가 지난 14일(현지시간) 부작용 문제로 임상 개발 중단을 공표하면서 임상 1상 단계에 있는 물질들이 선두그룹에 서게 됐다. △아스트라제네카가 중국 에코진에서 도입한 ECC5004(임상 1상 종료) △로슈의 CT-996(임상 1상 종료)와 더불어 국내사 중에는 △일동제약그룹 신약개발사 유노비아 ID110521156(임상 1상 진행 중)가 대표적이다. 이밖에 한미약품(128940) 등도 저분자화합물 GLP-1 경구약을 개발 중이라고 밝혔지만 아직 디스커버리 단계에 있다. 업계에서는 먼저 상용화된 저분자화합물 GLP-1이 시장을 장악하기보다 위고비가 그랬듯 시장의 규칙을 바꾸면서 전체 크기를 키워나갈 것으로 본다. 오포글리프론의 후발주자라 하더라도 충분히 시장에서 유의미한 매출을 낼 수 있을 거라는 얘기다. 펩타이드 주사제는 체중을 빠르게 줄이는 데 집중하고, 경구약은 펩타이드 주사제로 뺀 체중을 요요현상 없이 유지하며 염증수치를 낮추는 용도로 서로 다른 시장을 형성해 갈 수 있다. 여기에 오포글리프론이 아직 ‘완성형 저분자화합물 GLP-1 신약’은 아니라는 이야기도 나온다. 업계 관계자는 “연구자 커뮤니티에서 오포글리프론이 생각보다는 생산단가를 많이 낮추지 못했다는 이야기가 나오고 있다”며 “GLP-1 수용체작용제를 저분자화합물로 만드는 것이 워낙 복잡하다 보니 단가를 크게 낮추지 못한 것으로 추정된다. 오포글리프론보다 간단한 구조로 만들어 생산단가를 크게 낮추거나 체중감소 효과가 좋고 근육 감소 부작용이 적다면 후발주자도 충분히 가능성이 있을 것”이라고 말했다. 유노비아가 노리는 부분도 이 지점이다. 앞서 ID110521156의 임상 1상 단회용량시험(SAD)과 더불어 지난해에는 다중용량상승시험(MAD)을 개시했다. 현재 복수의 글로벌 회사들로부터 러브콜을 받고 있다는 설명이다. 일동제약그룹 관계자는 “여러 글로벌 회사들로부터 상업화를 위한 파트너십 문의와 제안 등을 받은 상태로, 현재 관련 논의를 진행 중”이라며 “현재 MAD를 진행 중이며 반복투여 코호트 중 투약이 완료된 군을 제외하고 나머지 코호트에 대한 투약도 개시됐다. 반복 투여 임상에서 체중과의 상관성, 위장관계 부작용 여부 등의 측면에서 긍정적인 데이터가 관찰되고 있다”고 말했다. |
* 중국, 경구 GLP-1... 릴리·노보 독주 흔든다 (2025.04.24)
https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=259751
| 어클레티스 4주 만에 6.5% 감량 ASC30, 저분자 기반 신약으로 GLP-1 시장 진입…IIa상 임상 돌입 예고 릴리·노보에 도전장…비만 치료제 판도 변화 가능성 주목 비만 치료제 시장에서 새로운 경쟁 구도가 형성되고 있다. 중국 바이오벤처 어클레티스 파마(Ascletis Pharma)가 자사의 경구용 GLP-1 수용체 작용제 ASC30에 대해 초기 임상에서 체중 감소 효과를 확인하며 주목받고 있다. 어클레티스는 23일(현지시간) 발표한 자료에서 ASC30이 미국 내 78명을 대상으로 한 Ib상 임상시험에서 4주간 위약 조정 기준 최대 6.5%의 체중 감소를 달성했다고 밝혔다. 특히 중간 용량 투여군(2→40mg)에서는 일부 피험자가 기준선 대비 9.1%의 감소 폭을 보였고, 체중 정체기는 관찰되지 않았다고 설명했다. ASC30은 저분자 기반의 경구형 GLP-1 계열 후보물질로, 회사 측은 일부 용량군에서 구토가 발생하지 않았으며 중대한 이상반응은 보고되지 않았다고 밝혔다. 다만 계획 3(5→60mg)에서는 내약성이 다소 낮았으며, 이는 초기 고용량과 빠른 증량 속도에 기인했을 가능성이 있다고 회사 측은 해석했다. 어클레티스는 FDA에 IIa상 임상시험 계획을 제출한 상태이며, 올해 3분기 초부터 ‘더 낮은 시작 용량과 더 느린 적정’ 전략으로 후속 임상에 돌입할 계획이라고 밝혔다. 회사는 ASC30이 승인될 경우 ‘1일 1회 경구 복용’ 혹은 ‘월 1회 피하주사’ 등 다양한 복용 옵션을 제공할 수 있는 잠재력이 있다고 밝혔다. 경쟁 구도도 빠르게 움직이고 있다. 일라이 릴리는 최근 자사의 경구용 GLP-1 후보 오르포글리프론의 3상 결과에서 평균 7.9%의 체중 감소 효과를 확보했으며, 노보 노디스크는 세마글루타이드 기반 경구제에 대해 FDA에 신청서를 제출한 상황이다. 임상 발표 직후 어클레티스의 주가는 홍콩 증권거래소에서 4.55% 상승했다. 다만, 4월 초 미국의 관세 정책 발표 이후 이어졌던 하락세를 완전히 만회한 수준은 아니다. 일부 시장에서는 향후 임상 진전과 대외적 환경 변화가 투자 심리에 영향을 미칠 가능성에 주목하고 있다. 중국 제약업계의 글로벌 시장 진출도 확대되는 분위기다. 지난해 말 Merck & Co.는 한소 파마(Hansoh Pharma)와 20억 달러 규모의 경구용 GLP-1 제제 공동 개발 계약을 체결했으며, 대사질환 치료제를 둘러싼 글로벌 기술 협력이 이어지고 있다. |
* Eli Lilly, 경구용 비만 시장의 문을 열다 - NH투자증권 (2025.04.18)
| Eli Lilly, Orforglipron 첫 3상(ACHIEVE-1) 성공 데이터 해석 전일 일라이 릴리는 경구용 비만 치료제 Orfoglipron 3상 성공 데이터 첫 공개. 해당 ACHIEVE-1 임상은 제2형 당뇨병 환자 대상으로 향후 3분기에 비만 환자 대상 ATTAIN-1(without Non T2D), 2ATTAIN-2(with T2D) 3상 결과도 공개 예정 [데이터 관점] ACHIEVE-1 데이터는 유효성과 안전성(환자 중단율)이 핵심. 릴리 경영진은 기존에 ACHIEVE-1 유효성 데이터 가이던스 소통해왔음: 1)주평가지표인 당화혈색소(A1C) 평균 감소율 1.5% 및 2)부평가지표 체중 감소율(저용량 4~5%, 고용량 6~7%). 참고로 해당 가이던스는 경쟁약물 노보 노디스크 세마글루타이드 SUSTAIN-1(T2D 환자) 임상을 기준으로 한 것 [유효성] A1C 및 체중 감소율 모두 가이던스 부합. 1)A1C 용량별 평균 감소율 1.3~1.6%(3mg 1.3%, 12mg 1.6%, 36mg 1.5%) 및 2)체중 감소율 4.5%(3mg), 5.8%(12mg), 7.6%(36mg). 참고로, 과거 Orforglipron T2D 환자 대상 2상 고용량 체중 감소율(26주차) 9.6%로 매우 높았음. 다만 안전성 고려하여 Titration을 저용량부터 천천히 올리는 디자인으로 3상 진행(Tirzepatide와 유사). 이에 3상 체중감소율 가이던스 상단 7%로 높지 않았던 것으로 파악 [안전성] 임상 중단율 역시 컨센서스 부합. ACHIEVE-1 고용량 임상 중단율 8%로 비교 임상 SUSTAIN-1(세마글루타이드 1mg, 고용량) 13% 대비 우수. 현지 애널리스트들의 Orfoglipron 임상 중단율 추정치 약 10% 미만에도 부합. 최근 Pfizer의 경구용 GLP-1(케미칼 기반) danuglipron은 간 독성 이슈로 임상 중단, Orforglipron은 다행히 간 독성 이슈 관측되지 않았음 2025년은 경구용 비만의 해, 국내는 디앤디파마텍 및 인벤티지랩 관심 ACHIEVE-1 임상 데이터 공개 이후, 전일 글로벌 비만 치료제 개발사 주가 대부분 상승, 세 가지 포인트로 해석 가능. ①빅파마: 일라이 릴리 +14%, 노보 노디스크 -8%. Orfoglipron 성공으로 노보의 위고비 매출 감소 우려, 릴리 경쟁력 상승 ②케미컬 경구용: Structure +17%, Terns +7%, Orfo와 동일한 케미컬 경구용 개발사(GLP-1) 주가 강세. Orfo의 비만 환자 대상(ATTAIN-1) 목표 체중감소율은 위고비 동등( ~15%), 한편 Structure는 15% 이상도 목표. 이에 경구용 케미컬도 강세 ③펩타이드 경구용: Metsera +12%, Viking +1%로 역시 반등, 특히 흡수율과 생산 관점 우위의 Metsera 반등 폭 컸음 글로벌 비만 치료제 트렌드 주사제에서 경구용으로 확장 추세. 국내에서는 이미 Metsera에 경구용 비만 플랫폼(총 6개 타깃) 기술수출 이력이 있는 디앤디파마텍 주목. 또한 4월에 자체 비만 경구용 플랫폼 전임상 데이터 공개 예정인 인벤티지랩도 관심 |
* 애브비가 찜한 구브라 비만 치료 물질 ‘구바미’, 1상서 43일차에 체중 7.8%↓ (2025.04.03)
https://www.thebionews.net/news/articleView.html?idxno=14023
| - 반감기 11일, 장기지속형 아밀린 유사체…주 1회 단독 피하 투여 - 2㎎ 투여군, 위약 대비 평균 BMI 낮고 체중은 1.99%P 더 감소 - 단독요법으로 우수한 감량 효과…GLP-1 병용도 잠재력 덴마크 바이오기업 구브라(Gubra)는 1일(현지시간) 비만 치료제 후보물질인 ‘구바미(GUBamy, 개발코드명 GUB014295)’가 임상1상 다중 용량 상승 투여(MAD) 연구의 중간 분석에서 투여 43일차에 체중이 평균 7.77% 감소했다고 밝혔다. 구바미는 비만 환자의 체중 관리를 위해 주 1회 피하주사(SC)로 투여하는 ‘장기 작용 아밀린 유사체’ 후보물질이다. 단독요법은 물론, 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 기반 이중 또는 삼중 작용제와의 병용요법제로서도 잠재력이 있는 것으로 알려졌다. 구브라는 이번 MAD 연구에서 건강한 자원자들을 무작위로 배정해 6주 동안 구바미 1㎎ 및 2㎎ 또는 위약을 주 1회 투여했다. 그 결과, 구바미 2㎎ 투여군의 평균 BMI는 24.33으로, 위약 투여군(27.63)보다 낮게 나타났다. 분석 결과, 투여 43일차 시점에서 구바미 2㎎ 투여군은 평균 체중이 7.77% 감소한 반면, 위약 투여군은 오히려 1.99% 증가했다. 내약성도 우수했다. 또 흔하게 보고된 이상반응은 메스꺼움, 구토 등 위장관과 관련한 증상으로, 앞서 진행된 단회 용량 상승(SAD) 시험과 유사한 결과를 보였다. SAD 연구에서는 구바미를 단회 투여했을 때, 용량이 높을수록 체중 감소 효과가 뚜렷하게 나타난 바 있다. 구바미는 반감기가 11일(270시간)로, 주 1회 투여에 적합한 약동학적 특성을 보인다. 현재 구브라는 구바미의 고용량 투여에 대한 MAD 하위 연구도 진행 중이다. 헨릭 블로우(Henrik Blou) 구브라 최고경영자(CEO)는 “주 1회 구바미 단독 투여로도 체중 감량 및 내약성 면에서 상당히 우수한 결과가 확인됐다”며 “이번 중간 톱라인(Top-line) 결과는 구바미의 잠재력을 다시 한번 입증한 고무적인 성과”라고 말했다. 한편 다국적 제약사 애브비(AbbVie)는 최근 빠르게 성장 중인 비만 치료제 시장에 진입하기로 결정하고, 지난달 구브라와 구바미에 대해 최대 22억2500만달러(약 3조3000억원) 규모의 기술이전(라이선스) 계약을 체결했다. 애브비는 해당 후보물질의 글로벌 개발과 상업화를 주도하게 된다. |
* 모두가 아밀린을 이뻐한다. 25년 1분기 비만치료제 시장 동향 정리 (2025.03.27)
| 노보 노디스크의 카그리세마, 임상 2상 탑라인에서 아쉬운 결과 발표 - 일라이 릴리의 젭바운드(Zepbound; Tirzepetide)가 2024년 12월 위고비(Wegovy; Semaglutide)와의 직접 비교 임상 3b상 SURMOUNT-5(오픈라벨 임상)에서 평균적으로 47% 더 높은 체중 감소. 아직은 위고비가 우위지만 41%로 빠르게 점유율을 올리는 젭바운드 - 젭바운드와 경쟁하기 위해 개발된 카그리세마 2024년 12월 20일 공개된 REDEFINE 1에서 젭바운드 대비 체중감량효과 개선에 실패하며 아쉬운 결과 발표 - 2025년 3월 10일 카그리세마는 2형 당뇨 비만환자에게서도 젭바운드 대비 개선 효과 확인 실패 절반의 성공, 카그리세마가 증명한 결과는 “아밀린”의 범용성 - 아쉬운 데이터 발표되었지만 카그리세마는 노보 노디스크의 다음 비만치료제가 될 것으로 예상 - 노보 노디스크가 입증한 가치는 아밀린-카그리린티드의 범용성으로 앞으로의 복합제형 개발이 기대 카그리세마 그 다음, 노보 노디스크의 3중 작용제 라이선스 인 발표 - 노보 노디스크 GLP/GIP/GCG 삼중 작용제 UBT251 중국 TUL로부터 기술 도입. 총액 2.9조원 규모 계약 - 뒤늦은 3중 작용제 경쟁 참여는 카그리린티드의 경쟁력이 입증되었기 때문으로 분석 ‘범용성’에 중점을 둔다. AbbVie와 Gubra의 기술 계약 - AbbVie도 Gubra로부터 임상 1상 중인 아밀린 작용제 GUBamy를 기술 도입. 임상 1상에서 부분적인 체중감소 확인. - 불확실한 GLP-1경쟁보다 우선 범용성 높은 아밀린을 선택. 추후 AbbVie도 인크레틴 계열 비만치료제 기술 도입이 예상 그리고 또 한 번의 아밀린. Roche와 Zealand Pharma의 기술 계약 - 2025년 3월 12일 로슈, Zealand Pharma의 임상 2상 아밀린 작용제 페트렐린타이드 7.7조원 기술 도입 - 체중감량 효과가 확인/임상 후기단계가 프리미엄으로 작용, AbbVie-Gubra 대비 높은 가치. 이중작용제 CT-388과의 병용을 발표하며 포지셔닝을 공개 생산도 미리미리 해야한다. Viking Therapeutics 공급이슈 해결 - Viking Therapeutics도 VK2735의 생산계약(CDMO)을 체결, 생산에 대한 불확실성도 후기임상기업들은 해소해야 하는 상황 앞으로 핵심은 범용성. 6월 20일 ADA학회에서 발표되는 파이프라인들을 기대 - 6월 ADA2025의 관전포인트는 인크레틴 계열의 임상뿐만 아니라 범용성 높은 아밀린/유로코틴 등의 임상/비임상. 한미약품의 삼중 작용제 HM15275와 유로코르틴 작용제 HM17312의 발표 기대 노보 노디스크의 카그리세마, 임상 2상 탑라인에서 아쉬운 결과 발표 일라이 릴리의 젭바운드(Zepbound; Tirzepetide)가 2024년 12월 위고비(Wegovy;Semaglutide)와의 직접 비교 임상 3b상 SURMOUNT-5(오픈라벨 임상)에서 평균적으로 47% 더 높은 체중 감소 (젭바운드 -20.2% vs 위고비 -13.7%)를 확인하면서, 젭바운드는 빠른 속도로 시장에서 점유율을 올리고 있다. 2024년 1월 기준 비만치료제 처방 점유율은 위고비가 51%, 젭바운드가 41%로 젭바운드의 상승은 가파르게 올라오고 있다. 위고비의 쇼티지로 인한 둔화된 판매량도 다시 상승세를 보이고 있으나 젭바운드는 바이얼 제형으로 가격 인하까지 단행하면서 점유율을 끌어올리는 데 집중하고 있다.  젭바운드와의 경쟁에서 노보노디스크가 경쟁 우위를 기대하던 파이프라인은 카그리세마(CargriSema)였다. 아밀린 작용제인 카그리린티드(Cagrilintide)와 위고비의 원료인 세마글루타이드(Semaglutide)의 복합제인 카그리세마는 임상 3상 REDEFINE 1과 2의 결과를 각각 2024년 말과 2025년 초에 공개했다. 먼저 2024년 12월 20일 공개된 REDEFINE 1의 결과에서, 카그리세마는 1주 1회 주사제형 투약으로 최대 22.7%의 체중 감소를 확인했고, 투여한 환자의 40.4%가 68주 후 25% 이상의 체중 감소가 확인되었다. 치료 준수 여부에 관계없이 치료 효과를 평가하는 ‘치료 정책 추정치(treatment policy estimand)’를 적용했을 때는 20.4%의 체중 감량 효과를 확인했다. 복합제이기 때문에 원료로 투입된 아밀린 작용제 카그리린티드와 세마글루타이드 대비 우수한 효과였으나(카그릴린티드 11.8%, 세마글루타이드 16.1%) 젭바운드가 보여준 평균치 20.2%와 비교했을 때 큰 차이를 보이지 않아 아쉬운 결과로 평가된다. 2025년 3월 10일 카그리세마의 REDEFINE 2 임상 3상의 탑라인 결과도 공개되었다. REDEFINE 2는 2형 당뇨가 있는 비만 환자에서 카그리세마 투약 후 체중감소를 확인하는 임상이다. 2형 당뇨가 있는 환자는 체중 감소 효과가 일반적으로 적게 나오고, 쉽게 비만이 되기 때문에 해당 환자군에 대해 별도로 임상을 진행한다. 젭바운드도 SURMOUNT-2라는 이름의 임상을 동일한 환자군을 대상으로 진행했다. 카그리세마는 탑라인에서 68주차에 15.7%의 체중 감소(vs 3.1% 플라시보)를 확인하면서, 젭바운드가 SURMOUNT에서 확인했 던 72주차의 14.7%의 체중 감소(vs 3.2% 플라시보)와 또 한 번 크게 다르지 않은 데이터를 선보였다. 결론적으로 카그리세마는 젭바운드와 유의미한 차이를 확인하지 못했다. 절반의 성공, 카그리세마가 증명한 결과는 “아밀린”의 범용성 아쉬운 데이터가 발표되었지만 카그리세마는 노보 노디스크의 다음 비만치료제가 될 것으로 예상된다. 1. 위고비는 실제로 임상에서 젭바운드 대비 열위였지만 카그리세마는 동등한 수준의 데이터를 보유했다는 점, 2. 특허 만료가 얼마 남지 않은 위고비를 대체하기엔 부족함이 없다는 점을 임상을 통해 확인했기 때문이다. 또한 노보 노디스크가 입증한 가치는 아밀린 작용제인 카그리린티드의 범용성이다. 아밀린은 카그릴린티드 이전에는 GLP-1계열 약물의 경쟁약물로서 개발되던 비만치료제였지만, 실질적으로 체중감소 효과는 GLP-1 대비 부족했던 호르몬이다. 하지만 최초로 이를 복합제로 개발하며 기존의 위고비 대비 체중감소 효능이 늘어났음을 확인한 것이다. 결국 이번 결과는 인크레틴 계열 호르몬(GLP-1, GIP) 유사체나 작용제로 구분되는 약물(위고비, 젭바운드, 레타트루타이드 등)들과 병용했을 때 추가적인 체중감소 개선효과를 기대할 수 있다는 범용성을 입증한 결과이며, 추후 노보 노디스크가 개발하는 비만치료제들과의 복합제형화를 통한 체중감소 개선까지 바라볼 수 있는 결과였다. 카그리세마 그 다음, 노보 노디스크의 3중 작용제 라이선스 인 발표 2025년 3월 25일 노보 노디스크는 중국의 The United Laboratories (TUL)로부터 임상 2상 중인 GLP-1/GIP/GCG에 작용하는 3중 작용제 UBT251을 라이선스 인을 통해 도입했다. 계약은 중국, 홍콩, 마카오, 대만을 제외한 나머지 지역에서의 개발/상업화의 독점적 권리이며, 선급금은 $200M(약 2,900억원), 전체 마일스톤 $1.8B(2.6조원)의 계약이었다. UBT251은 현재 임상 1상 개발 중이며, 1b상을 통해 비만치료 효과를 확인하고 있다. 임상 1상 당시 용량증진 안전성과 PK결과를 확인했는데, 당시 약 1~4.5mg의 용량 범위에서 반감기는 137~170시간으로 약 5.7일~7일의 반감기를 확인했다. 임상 1b상은 비만/과체중 환자를 대상으로 12주간 투약하여 약물의 효과를 부분적으로 확인하는 임상이었으며, 총 3개 용량군 (1mg 투약군, 1mg/3mg 투약군, 1mg/3mg/6mg 투약군)으로 구분했다. 임상 1b상은 총 36명의 환자로부터 평균 12주차에 15.1%의 체중 감소 효과를 확인했으며, 부작용은 위장관계 부작용이 대부분인 것으로 발표했다.  그렇다면 후발주자로서 3중 작용제를 지금 기술도입 한 이유는 무엇일까? 이는 카그리세마의 임상 결과가 경쟁력을 더해줄 수 있다고 판단했기 때문으로 분석된다. 경쟁약물인 일라이 릴리의 레타트루타이드와 동일한 기전의 약물을 개발하는건 후발주자로서 경쟁력이 없지만, 카그리린티드를 이용해 복합제형으로 개발하게 되면 먼저 출시되어 시장을 선점할 레타트루타이드 대비 더 우수한 비만치료 효과를 보일 수 있다는 판단으로 해석된다. 또한 노보 노디스크의 경우 이전에 개발하던 3중 작용제가 실패했던 이력이 있었는데, 그럼에도 3중 작용제를 다시 한 번 시도하는 것은 역으로 일라이 릴리의 레타트루타이드의 임상 결과로 3중 작용제가 경쟁력이 있다고 판단한 것으로 분석된다. 결론적으로 비만치료제 시장에서 현존하는 2개 약물인 위고비, 젭바운드 다음 세대의 약물들은 다양한 임상으로 서로 경쟁력을 입증하는 상황이며, 빅파마들도 임상 결과를 확인하고 리스크를 낮춘 물질들 위주의 기술도입을 하고 있는 상황이다.  ‘범용성’에 중점을 둔다. AbbVie와 Gubra의 기술 계약 2025년 3월 3일 AbbVie는 Gubra와 장기지속형 아밀린 작용제인 GUB014295(GUBamy)를 라이선스-인을 통해 도입한다. 해당 파이프라인은 AbbVie가 보인 첫 번째 기술 계약 행보였다. 계약은 $350M (5,098억 원) 선급금, 총액 $1.875B(2.7조원) 규모의 계약이었으며, 세일즈 마일스톤과 추후 출시 시 순매출의 일정 %를 로열티로 수취한다. GUB014295는 Gubra에서 자체 개발하는 파이프라인 중에서는 가장 빠른 속도로 개발되던 파이프라인으로, 2023년 12월부터 첫 환자를 투약하며 임상 1상 개발 중인 파이프라인이다. 임상 1상은 총 48명의 환자를 대상으로 6개 코호트를 나누어서 진행되었으며, 0.5mg에서 총 6mg까지의 용량 증진을 총 43일간 연구했다. 전체 코호트에서 이상 반응이 최대 Moderate로 대부분이 Mild로 확인되었으며, 일반적인 비만치료제에서 확인되는 구토나 어지럼증으로 확인되었다. 임상 1상의 1차 평가 지표가 안전성이었기에 1차 평가 지표를 달성했으며, 2차 평가 지표인 PK결과와 반감기도 약 270시간의 반감기(11일)를 확인하며 우수한 결과를 확인했다. 다만 아밀린 단독이기 때문에 체중 감소 효과는 미비했는데, 43일차(6주)에 최대 용량에서 3%의 체중 감소만을 확인할 수 있었다. 현재 GUB14925는 임상 1의 2번째 파트로 용량증진을 어떤 방법으로 할 지에 대한 확장임상을 진행하고 있다.  결국 AbbVie도 비만치료제에 대한 시작을 알렸는데, 실질적으로 비만치료효과가 유의미하지 않았기에 Gubra와의 계약은 범용성 높은 아밀린을 우선 도입하고, 추후 더 많은 비만치료제를 기술도입하기 위한 첫 스텝으로 분석된다. 앞서 노보 노디스크의 카그리린티드가 증명한 복합제형의 효과를 후발 주자로서 경쟁력으로 가져가기 위해 시장에 많지 않은 임상 단계의 아밀린을 우선적으로 도입한 것으로 분석되며, 이제 같이 사용할 수 있는 인크레틴 계열 호르몬 치료제들이나 3중 작용제로의 확장 행보에 많은 글로벌 제약사가 주목할 것으로 보인다.  그리고 또 한 번의 아밀린. Roche와 Zealand Pharma의 기술 계약 2025년 3월 12일 로슈도 Zealand Pharma의 아밀린 파이프라인인 페트렐린타이드(Petrelintide)를 계약해 기술도입하면서 아밀린 치료제를 추가했다. 전체 계약 규모 $5.3B(7.69조원)이었으며, 선급금이 $1.65B(2.3조원) 규모로 지금까지의 단일 비만치료제 파이프라인 기술 계약 중 가장 큰 규모의 계약으로 아밀린 작용제를 도입한다. 페트렐린타이드는 10일의 반감기를 보유하고 있는 물질로, 페트렐린타이드는 임상에서 7일차에 최대 용량인 2.4mg에서 약 4.2%의 체중을 감소시켰고, 6주 연구에서 1.2mg에서 5.1%의 체중 감소를, 그리고 마지막으로 16주차에서 4.8mg에서 8.6%의 체중 감소를 확인했다. 개발 중인 아밀린 작용제들 중에서도 상대적으로 빠른 속도로 우수한 체중 감량을 확인했으며, 안전성에서 큰 문제가 없었다. 현재 페트렐린타이드는 임상 2b상을 480명을 대상으로 진행하고 있으며, 일반 비만환자와 제2형 당뇨를 보유한 비만환자에게 각각 임상을 진행하고 있다. 왜 GUB14925대비 2배를 넘는 계약금액이 발생했을까? 1. AbbVie-Gubra가 도입한 GUB14925의 평균 체중 감소였던 3%보다 더 개선된 체중 감량 효과가 확인되었고, 2. 현재 임상 2상에 진입하여 속도를 내고 있다는 점이 AbbVie-Gubra에 비해 높은 가치를 인정받았기 때문으로 분석된다. 임상 후기단계일수록 리스크가 적고 시장에 빠르게 진입하기 때문에 최근 빅파마의 임상 후기단계 선호와 이로 인한 프리미엄이 명백하게 입증된 거래였다. 해당 계약에서 로슈는 자체 개발중인 GLP/GIP 이중 작용제 CT-388와의 병용을 진행할 것으로 발표했다. 이는 결국 현재 시장에서 이중 작용제 CT-388이 단일로서 젭바운드와 경쟁할 경우 젭바운드의 선점효과를 넘어설 만큼의 체중감량 개선효과를 보여주기 어렵다는 판단으로 보인다. 따라서 페트렐린타이드와의 병용으로 빠르게 개발할 경우 28년 승인 시점에 시장을 양분할 카그리세마와 젭바운드 두 약물을 모두 뛰어넘는 체중감소 결과를 가져올 수 있다고 판단한 것으로 분석된다. 해당 결과를 기반으로 Carmot therapeutics를 인수하면서 합류된 비만치료제 파이프라인도 추가적으로 병용 대열에 합류할 것으로 예상된다.  생산도 미리미리 해야한다. Viking Theraputics 공급이슈 해결 2025년 3월 11일 Viking therapeutic는 CDMO CordenPharma와 1억개 오토인젝터, 1억 바이얼, 10억 경구제에 대한 생산공급계약 체결하였으며, 계약은 25-28년에 걸쳐 총 $150m(약 2,000억 원)을 지급하는 계약을 체결한다. 현재 글로벌에서 쇼티지가 발생하면서 VK2735가 빠른 속도로 임상을 진행하고 있지만 실질적으로 생산-판매가 가능한지에 대한 의문이 있었으며, 이를 해소하는 계약을 공개했다. 공개 당일 Viking Therapeutics의 경우에는 대부분 M&A가 될 가능성이 높은 타겟이었기에 이런 불확실성 해소가 오히려 직판까지 고민하면서 M&A를 통한 수익이 어려울 수도 있다는 가능성으로 제시되면서 기업가치에는 부정적인 영향을 끼쳤다. 하지만 Roche도 비만치료제에 대한 개발 발표에서 CDMO와의 생산물량 확보가 핵심임을 선언했던 만큼, 비만치료제의 생산 공급도 임상 2상 단계에서는 해소해야 할 불확실성이며 후발 주자들에게는 더 큰 부분임을 확인할 수 있었다. 앞으로 핵심은 범용성. 6월 20일 ADA학회에서 발표되는 파이프라인들을 기대 결국 연달아 나온 아밀린 작용제의 기술 계약은 현재 글로벌 제약사가 찾는 비만 치료제의 미충족 수요를 보여준다. 직접적인 GLP계열 약물들의 경쟁보다 우선순위가 되고 있는 파이프라인들은 효과가 유사할 것으로 예상되는 GLP계열 약물들에 경쟁력을 더해줄 수 있는 파이프라인들이 임상 1상 단계에서는 $2B(2.8조원)규모로 기술 계약이 되고 있다. 젭바운드의 가파른 성장세로 보면 결국 비만치료제를 찾는 환자들은 단기간에 더 많은 체중을 감소시키는 약을 더 선호하는 것으로 판단되고 있으며, 우선적으로 체중감소 효과를 확인하는 게 중요하다는 것을 보여주고 있다. 6월 20일에 있을 미국당뇨병학회(ADA 2025)에서 여러 비만치료제들의 임상 및 비임상 결과들이 공개 예정이며, 핵심 관전 포인트는 두 가지가 될 것으로 예상된다. 1. 인크레틴 계열 이중/삼중 작용제들의 임상 결과와 경쟁력, 2. 기존 인크레틴을 보조할 수 있는 범용성 높은 아밀린/유로코틴 등의 미충족수요 보완 약물들의 임상/비임상 결과와 경쟁력. 결론적으로 ADA학회는 하반기 비만치료제의 센티멘트에 강한 턴어라운드가 될 수 있을 것으로 전망된다.   |
* MASH 치료제 R&D 현황 - 유진투자증권 (2025.03.11)
| ◼ 대사질환과 밀접하게 관련된 MASH(Metabolic dysfunction-Associated Steatohepatitis)는 미충족 의료 수요가 매우 높은 질환으로 2030년 MASH 관련 의약품 시장은 $30bn를 상회할 것으로 전망되고 있음 ◼ 마드리갈 파마슈티컬스(NASDAQ. MDGL)은 2024년 3월 FDA로부터 가속 승인받은 First-in class 치료제 레스메티롬(THR-β agonist)을 2024년 2분기부터 자체 판매를 시작함. 2024년 매출액은 $180.1mn(2분기 $14.6mn, 3분기 $62.2mn, 4분기 $103.3mn)을 기록하며 상업화에 성공한 것으로 평가받고 있음. 레스메티롬 출시 이후 2028년경 2번째 치료제가 상업화될 것으로 예상되면서 레스메티롬은 향후 3년간 First-in class 치료제로서의 독점적 지위를 누릴 전망 ◼ 바이오텍 중에는 마드리갈 파마슈티컬스가 First-in class 신약 레스메티롬 출시 후 시가총액이 $7.2bn에 도달하였으며, 아케로 테라퓨틱스(NASDAQ.AKRO)는 2025년 1월에 고무적인 임상 3상 중간 데이터를 발표하며 시가총액이 $3.1bn로 61%(2025 YTD) 증가함(3.10 기준) ◼ MASH 치료제 연구개발 분야에서 빅파마들의 입지가 강화되고 있음. 특히 당뇨/비만 시장에서 GLP-1RA 기전 시장을 독점하고 있는 일라이 릴리와 노보 노디스크는 MASH를 포함한 대사질환 파이프라인을 공격적으로 확장하며 동 영역에서 강력한 입지를 구축 중, 일라이 릴리는 MASH 파이프라인 5개를 임상 1~3상 진행 중, 다음으로 베링거 잉겔하임(비상장)/질랜드 파마(CPH. ZEAL)의 서보듀타이드는 당뇨/비만 및 MASH 치료제로 임상 3상 진행 중 ◼ 2028년경 터제파타이드(GLP-1/GIP Receptor Agonist, 일라이 릴리)의 적응증 확장, 서보듀타이드(GLP-1/GCG agonist) 및 에프룩시퍼민(FGF21 Agonist, 아케로 테라퓨틱스) 등이 출시되며 MASH 치료제 시장이 확대될 전망 ◼ 타겟, 제형, 관련된 기전, 모달리티 등으로 차별화: MASH 진행 단계와 관련된 여러 타겟들에 대해 저분자 화합물(경구용), 생물학적 제제, 올리고뉴클레오타이드 기반 제제 등으로 치료제 개발이 진행 중 ◼ 국내에서는 한미약품(KS.128940, TP 38만원)이 MSD에게 2020년 8월에 기술이전하여 2025년 말 글로벌 임상 2상 결과 발표를 앞두고 있고, 올릭스(KQ.226950, Not Rated)가 2025년 2월 일라이 릴리에게 기술이전하여 한국/호주 임상 1상을 진행 중. 반면 유한양행(KS.000100, TP 22만원)은 베링거 잉겔하임에 2019년 7월 기술 이전 후 임상 2상 진입 전인 2025년 3월에 반환 받음, 그 외에 동아에스티(KS.170900, TP 9만원)가 독자적으로 임상 2상을 진행 중  MASH 치료제 관련 뉴스 update 연초부터 국내외에서 MASH 치료제와 관련된 다수의 이벤트들이 있었음. 국내에서는 2025 년 2 월 7 일 올릭스(KQ.226950, Not Rated)가 임상 1 상 진행 중인 OLX75016(OLX702A)를 일라이 릴리(NYSE.LLY)에게 $600mn 로 기술 이전하면서 시가총액이 연초 이후 138% 상승함(3.10 기준). 유한양행(KS.000100, TP 22 만원)은 2019 년 7 월 베링거 잉겔하임에 전임상 단계에서 $870mn 에 기술이전한 파이프라인 BI 3006337(YH25724)이 임상 1b 상까지 진행된 이후 2025 년 3 월 7 일에 반환 받음. 기술이전 반환 전 유한양행은 관련된 개발 마일스톤 $50mn 를 수취한 바 있음. 기술 반환 공시 당일 유한양행 시가총액은 4.8% 하락하였음.  해외에서는 2025 년 2 월 MASH 치료제 신약 후보물질인 에프룩시퍼민을 개발 중인 아케로 테라퓨틱스(NASDAQ.AKRO)가 임상 3 상 단계에서 유망 임상 데이터를 발표하면서 시가총액이 연초 이후 72% 이상 상승하여 $3bn를 상회함. 한편, 2024 년 3 월에 First-in class 로 출시된 MASH 치료제 레스메티롬의 개발/판매사인 마드리갈 파마슈티컬스(NASDAQ.MDGL)는 출시 첫 해인 2024 년 레스메티롬 매출액이 $180.1mn 를 달성하면서 시가총액이 2022 년 초 대비 405% 상승하여 $7bn 를 상회하고 있음. 2025 년에도 다수의 MASH 파이프라인 임상 데이터들이 발표될 예정이어서 주목해야 하며, 특히 연말에는 한미약품/MSD 의 파이프라인 MK-6024 임상 2 상 결과가 발표될 예정이어서 동 결과에 따라 양사의 기업가치 변동이 예상됨.  MASH 치료제 시장 개요 및 상업적 잠재시장 MASH(Metabolic dysfunction-Associated Steatohepatitis)는 대사기능 이상으로 인해 발생하는 비알코올성 지방간질환(NAFLD)의 한 형태로 기존의 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 더 포괄적이고 정확한 분류로 주목받고 있음. 현재 MASH 환자 수는 세계적으로 급격히 증가하고 있으며, 특히 비만 및 당뇨병 유병률 증가와 직접적으로 연관되어 있음. 비만과 인슐린 저항성의 확산으로 인해 미국을 포함한 글로벌 시장에서 MASH 치료제의 상업적 잠재력이 크게 높아지고 있음. 노보 노디스크가 2025 년 초에 공개한 자료에 따르면 미국 내 비만 환자의 10%, 당뇨병 환자 10% 이상이 MASH 환자로 추정되고 있음. 특히 MASH 는 진행에 따라 간경화, 간암으로 사망에 이르는 병이라는 점에서 전문적인 치료제가 필요한 영역인 반면 현재까지 FDA 승인을 받은 치료제는 2024 년 3 월에 출시된 레스메티롬 하나만 있어 미충족 의료 수요(Unmet Medical Needs)가 매우 큰 시장임. 2030년 MASH 관련 의약품 시장은 $30bn를 상회할 것으로 추정됨.  MASH 치료제 파이프라인 현황 이에 따라 비만/당뇨에서 독보적인 입지를 확보한 빅파마 일라이 릴리와 노보 노디스크는 MASH 를 포함한 대사질환 파이프라인을 공격적으로 확장하고 있음. 특히 일라이 릴리는 MASH 파이프라인 5 개를 임상 1~3 상 진행 중이며 터제파타이드의 적응증 확장 및 병용요법을 활용해 향후 MASH 치료제 분야에서 빠르게 입지를 강화시킬 것으로 예상됨. 이 외 베링거잉겔하임(비상장)/질랜드파마(CPH.ZEAL)의 서보듀타이드도 당뇨/비만 및 MASH 치료제로 임상 3 상 진행 중.  First-in class 레즈디프라 마드리갈 파마슈티컬스가 개발한 레즈디프라(Rezdiffra, 성분명 레스메티롬, Resmetirom)는 MASH 치료를 위한 세계 최초의 신약으로, 2024년 3월 FDA로 부터 중등도에서 중증의 간 섬유증(F2~F3 단계)을 동반한 MASH 환자 치료제로 가속 승인을 받았음. 전문 치료제가 없어서 미충족 수요가 높은 질환에서 First-in class 로 출시되었고, 1 일 1 회 경구 복용제라는 점에서 투약 편의성이 높아 출시 첫 해부터 상업화에 성공한 신약으로 평가받고 있음. 연간 공식적인 약품비는 $47,400로 파악됨. 출시 첫 해인 2024 년 매출액은 $180.1mn 를 기록함. 이에 따라 현재 마드리갈 파마슈티컬스 시가총액은 $7.2bn(2025 년 3 월 10 일 기준)으로 2022 년 12 월 임상 3 상 성공을 발표하기 전 시가총액 $1.1bn(2022 년 12 월 18 일) 대비 558% 상승하였음. 레즈디프라는 갑상선 호르몬 수용체 베타(THR-β)에 선택적으로 작용하여 간 내 지방 축적을 감소시키고 염증을 완화하는 기전으로 치료 효과를 나타냄. 임상 3상 MAESTRO-NASH 에서 레즈디프라는 52 주간의 치료 후, 위약군 대비 통계적으로 유의한 개선을 보였음. 레즈디프라 80mg 및 100mg 투여군에서 각각 25.9%와 29.9%의 환자가 MASH 증상 개선을 보인 반면, 위약군에서는 9.7% 만이 개선된 임상 데이터를 발표함. 2025 년에는 유럽 시장 진출을 위해 추가 승인을 추진 중이며, 2 번째 경쟁약이 출시가 2028 년 이후로 예상되면서 향후 약 3 년간 독점적 지위를 누릴 것으로 예상됨.  발병 기전 및 치료법 MASH 의 치료가 어려운 것은 MASH 의 발병에 많은 요인들이 작용하고 있기 때문. 도표 8 에서 볼 수 있듯이 식이나 생활 습관 등 환경적 요인, 유전적 요인, 대사장애 등 여러 요인들의 상호작용에 의해 인슐린 저항성, 아디포카인(adipocaine, 지방 조직에서 분비되는 다양한 생물학적 활성 물질들, 렙틴, 아티포넥틴, 인터류킨 등) 조절 장애, 장내 미생물 변화 및 지방 독성과 같은 다양한 요인이 상승적으로 작용하여 질병의 진행에 기여함. 또한 이러한 발병 과정이 순차적이지 않다는 점에서 치료제 개발이 어려운 분야로 현재까지는 주로 인슐린 저항성을 낮추고 지방 축적을 막는 기전으로 MASH 치료제들이 개발되고 있음.   MAFLD/NAFLD 에서 섬유증 기전에 있는 병리학적 기전 및 약물 치료의 분자 표적 Qu et al.(2021) 논문에서는 MASH 관련된 병리학적 기전과 약물 치료의 분자 표적에 대해 도식화되어 있음. 현재 출시된 레스메티롬은 THR-β 작용제로서 인슐린 저항성을 낮추어 지방간 축적을 저해하는 것이 주요 역할이며, GLP-1RA 및 FGF21 작용제는 지방 조직의 지방산 전환을 억제하는 작용을 가짐. 이 외에 섬유화 형성에 직접적으로 연관된 분자표적을 타겟하는 치료제는 현재까지 임상 후기 단계 파이프라인 중에는 확인되지 않음.  주요 MASH 치료제 임상 데이터 도식화(2023 년 데이터에 근거) 2025 년 3 월에 발표된 Do et al.(2025)의 Review article 에서 주요 MASH 치료제들의 임상 데이터를 비교한 데이터를 도표 10 에서 확인할 수 있음. 아래 도표 10 은 2023 년에 발표된 Raziu et al.(2023)에서 비교된 임상 데이터에 기반하여 도식 된 것으로, 결과에 따르면 주요 MASH 치료제 중 x 축(MASH 악화없는 섬유화 개선)과 y축(섬유화 악화없는 MASH 개선)의 우측 상단에 위치한 에프룩시퍼민이 가장 유효한 데이터를 나타내었으나 임상 환자 수가 상대적으로 적음. 세마글루타이드는 유효성 측면에서는 에프룩시퍼민 대비 낮으나 임상 환자 수가 상대적으로 더 많음. 출시된 레스메티롬은 상대적으로 에프룩시퍼민과 세마글루타이드보다 유효성이 낮으나 대규모 임상이 먼저 진행되어 빠르게 상업화되었으나, 인용된 데이터 외에서도 확인할 수 있는 점은 레스메티롬이 현재 개발되고 있는 파이프라인들보다 유효성 측면에서 경쟁 우위에 있다고 보기는 어렵다고 판단됨. 한편 동 데이터에서는 터제파타이드의 임상 데이터를 확인할 수 없음  유전적으로 확인된 mRNA 타겟한 RNAi 치료 BMI 가 27kg/m 미만인 MASH 환자는 북미 MASH 인구의 15~20%를 차지하며, 동아시아 및 동남 아시아 인구에서는 더 높은 비중을 차지함. 현재 임상 후기 단계에 있는 MASH 약물들은 MASH 와 인슐린 저항성, 이상지질혈증 및 고혈압을 포함한 특징을 가지고 있어 저체중 MASH 환자들에 대한 연구는 부족한 상태. 이러한 환자들은 유전적 요인이 발병 요인의 이유로 추정되어 이와 관련된 올리고뉴클레오타이드 기반의 mRNA 표적치료제가 개발 중에 있으며, 표적 유전자로는 PNPLA3, HSD17B13, MTARC1 등이며 그 기전과 관련된 파이프라인을 도표 12 에 나타냄.  |
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