1. 최근 부상하고 있는 이중항체란?
1) 이중항체(Bispecific antibodies)란?
항체란 우리 면역체계의 주요 단백질로 외부물질이나 감염성 물질에 대해 반응을 보이는 단백질이다.
두 개의 Heavy chains과 두 개의 light chains으로 구성되어 있는데 항원을 인식하는 중심부는 이러한 heavy chains과 light chains의 hypervariable region으로 구성되어 있다.
일반적으로 자연계에 존재하는 항체는 모두 두 개의 똑같은 항원 인식부위(antigen binding sites)를 가지고 있어서 흔히들 monospecific하면서 bivalent 하다고들 표현한다.
이중항체(Bispecific antibodies)란 두 개의 서로 다른 항원을 인식하는 항체로, 두 개의 항원 인식부위가 일반적인 항체에서는 같은 항원을 인식하나, 이중항체는 서로 다른 항원을 인식하는 항체를 의미한다.
즉 자연계에서는 존재하지 않는 매우 인공적인(artificial) 항체라고 말할 수 있다.
이러한 이중항체에 대한 개념이 도출된 것은 1961년으로 매우 오래된 개념이다.
그러나 유전자 조작기술 등의 한계로 제대로 기술이 구현되지 못하다가 최근 10년 간 이중항체를 제작할 수 있는 관련 기술들이 발달하고, 두 개의 단백질을 물리적으로 가깝게 위치시켰을 때 기대할 수 있는 시너지 효과들이 입증되면서, 2014년 Journal of Nature Reviews Drug Discovery에서는 이중항체를 “Next-generation antibodies”라 명명, 많은 제약사들이 이중항체에 대해 많은 관심을 보이고 있다.
우리나라에서도 2017년 상장한 앱클론과 최근 상장한 파멥신, 그리고 곧 상장 예정인 에이비앨바이오가 이중항체 플랫폼 기술을 보유하고 있으며 상위제약사 중에서는 한미약품과 녹십자 역시 이중항체 플랫폼 기술을 보유하고 있고, 종근당도 이중항체 후보물질을 개발하고 있는 것으로 알려지면서 국내 주식시장에서도 이중항체에 대한 관심도가 증가하였다.
2) 이중항체 기술 동향
아래 그림 3에서 볼 수 있듯이, 이중항체는 인공적인 항체로 굉장히 다양한 형태로 제작할 수 있으며, 전 세계적으로 이중항체 플랫폼 기술이 약 50여개 존재하는 것으로 알려져 있다.
대표적인 플랫폼 기술로 MacroGenics사의 Dual Affinity Re-targeting(DART)와 Amgen사의 Bispecific T-cell Engager(BiTE), Roche사의 CrossMAb, 그리고 Ablynx사의 Nanobody 등이 있다.
그러나 현재 이중항체는 매우 초기 단계의 기술로 현재까지 FDA나 유럽의 EMA의 승인을 획득한 이중항체는 3개에 불과하다.
1) T세포의 CD3와 림포마 B세포에서 과발현하는 CD19을 타겟으로 하는 Amgen사의 Blinatumomab(브랜드명: Blincyto),
2) 역시 CD3와 암세포에 발현하는 EpCAM을 결합하는 이중항체 Catumaxomab(브랜드명: Removab),
3) 그리고 혈액응고 작용에 관련된 두 가지 인자, Factor IXa와 Factor X를 표적으로 하는 Emicizumab(브랜드명: Hemlibra)이 상용화된 이중항체이다.
아직까지 대부분의 이중항체는 임상 1,2상의 매우 초기단계 물질로 성장 가능성은 매우 높다고 볼 수 있다.
약 60개 이상의 이중항체가 전임상 단계에 있으며 약 30여개의 물질이 임상 단계에 있는 것으로 조사되고 있다.
그리고 개발되고 있는 이중항체의 2/3는 암을 적응증으로 개발되고 있다.
3) 이중항체 기술이전 현황
올해 1월 MacroGenics사와 Roche사는 신규 이중항체 개발 관련 공동연구 및 라이센싱 계약(Research collaboration and license agreement)을 체결하면서 많은 시장의 관심이 집중되었다.
특히 이미 Roche사는 CrossMAb 이중항체 플랫폼 기술이 있음에도 MacriGenics사와 DART(Dual-Affinity Re-Targeting) 플랫폼 기술을 활용함으로써 각각의 플랫폼 기술을 레버리지 시킬 수 있을 것으로 기대하고 있다.
올해 7월에도 항체 전문기업인 Novimmune사와 희귀의약품 전문 개발기업인 Shire사도 Shire사가 Novimmune사가 개발한 전임상 단계의 신규 이중항체에 대한 글로벌 판권과 관련된 계약을 체결하였다.
단일 후보물질로 가장 규모가 컸던 사례는 2016년 5월 Jassen이 MacroGenics사의 전임상 단계 이중항체인 MGD015를 도입한 계약으로 마일스톤은 총 7.4억 달러(계약금 7,500만 달러), 러닝로열티는 별도였다.
이중항체는 개발 초기 기술이전 체결 항체의약품과 마찬가지로 이중항체도 개발 초기 특히 전임상 단계에서 기술이전 계약이 체결되는 사례가 많이 있다.
그래서 여러 개의 후보물질들이 한꺼번에 전임상 단계에서 기술이전 되는 경우가 많다.
아래 그림 4에서 확인할 수 있듯이, 이중항체 후보물질의 경우 평균적으로 전임상 단계에서 기술이전 계약이 체결되며 각 후보물질 당 평균 3억 달러 규모로 체결됐음을 알 수 있다.
2. 이중항체가 부상하고 있는 배경
1) 반드시 두 개의 타겟에 작용해야 하는 경우
이중항체는 앞에서 언급했듯이, 두 개의 서로 다른 항원에 작용하는 항체로 우리 생체내의 생리 기전 상 동시에 서로 다른 단백질에 작용함으로써 그 효능을 나타내는 경우가 있다.
대표적인 사례가 2017년 11월 미 FDA로부터 승인받은 Roche사의 Emicizumab의 경우인데, Emicizumab은 혈액응고인자 Factor IXa와 Factor X에 동시에 결합함으로써 마치 우리 생체 내에서 Factor VIII의 역할을 대신하는 기전을 보이고 있다.
아래 그림 5에서 확인할 수 있듯이 우리 생체 내의 혈액응고 기전은 다양한 혈액응고 인자들이 순차적으로 활성화되면서 최종적으로 fibrinogen이 fibrin으로 전환되면서 혈액이 응고된다.
이를 blood clotting cascade라 하는데 이러한 혈액응고 인자 중 하나라도 결핍된다면 혈액응고 반응이 일어나지 않아 생명이 위태로울 수 있는 혈우병이 발생하게 된다.
대표적인 혈우병 A는 혈액응고인자 중 하나인 Factor VIII이 유전적으로 결핍된 환자로 Factor VIII은 아래 혈액응고 cascade에서 확인할 수 있듯이 Factor IXa와 Factor X를 결합시켜 Factor Xa로 변환시키는 역할을 담당한다.
따라서 혈우병 A 환자는 지속적으로 Factor VIII을 투여받아야 한다.
그러나 Factor VIII은 단순 단백질로 반감기가 매우 짧아서 기존 혈액분획 제제의 경우 하루에 한번, 최근 개발된 지속형은 1주에 2번정도 투여해야 하는 불편함이 있다.
결국 Roche사의 Emicizumab은 마치 지속형 Factor VIII과 같은 역할을 함으로써 혈우병 A 환자의 편의성을 크게 제고시킨 의약품이라 할 수 있다.
Roche사의 Emicizumab은 반드시 Factor IXa와 Factor X에 동시에 결합해야 그 효과가 있는 물질로 아래 그림 7에서 확인할 수 있듯이 Factor IXa의 monospecific 항체와 Factor X의 Monospecific 항체는 절대 구현할 수 없는 효과(각각의 Monospecific 항체의 병용도 구현하지 못한 효과)를 bispecific하게 디자인함으로써 그 효능을 보여주고 있다.
또 다른 사례로는 MET과 EGFR을 동시에 타겟하는 이중항체를 볼 수 있다.
MET은 비소세포폐암에서 나타나는 대표적인 암 관련 단백질인데 EGFR 저해제에서 내성을 보이는 환자들의 경우 대부분 met 유전자가 증폭되어 있음을 확인할 수 있다.
이러한 이유로 인해 MET을 타겟으로 한 Monospecific 항체가 개발되었으나 임상 3상에서 임상 효과를 입증하지 못하면서 MET과 EGFR의 이중항체 개발 필요성이 크게 대두되고 있다.
현재 Jassen에서 EGFR과 cMET의 이중항체(JNJ-61186372)를 개발, 진행성 비소세포폐암 환자들을 대상으로 임상 1상을 진행하고 있으며(NCT02609776), Eli Lilly에서도 MET과 EGFR의 이중항체(LY3164530) 임상 1상을 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행하고 있다(NCT02221882).
국내에서는 종근당의 CKD-702가 c-MET과 EGFR을 타겟으로 하는 이중항체로 현재 미국에서 전임상을 진행하고 있으며, 올해 범부처신약개발사업단의 연구지원과제로 선정되면서 혁신신약으로서의 성공 가능성도 고조되고 있다.
2) Beyond combination therapy with ICI
이중항체가 최근 제약사들의 주목을 더욱 받는 이유는 바로 면역관문억제제 및 CAR-T와 같은 면역항암제들이 크게 부상하기 시작했기 때문이다.
기존 항암제의 대세였던 항체치료제나 TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor)와 같은 표적항암치료제는 암세포의 성장, 증식, 이동, 침윤 등의 세포 작용에 중요한 기능을 억제하여 결국 암세포를 직접 공격하는 작용기전을 가지고 있는 반면, 면역항암제는 암세포의 미세환경(Tumor microenvironment)을 구성하는 면역 세포들을 표적으로 하여 면역기능을 활성화함으로써 암을 치료하는 작용기전을 가지고 있다.
즉 약물표적의 대상이 암세포를 직접 괴사시키는 방향에서 암환자의 면역체계를 활성화하여 암세포를 제거하는 방식으로 패러다임을 전환시키고 있다.
면역관문억제제의 등장은 본격적인 면역항암제 개발의 서막을 알리며, 2022년경에는 약 90조원 규모로 성장할 것으로 전망되고 있다.
그러나 면역관문억제제 단독요법으로는 고형암에서의 치료율이 낮은 편으로 현재 많은 항암제들이 면역관문억제제와의 병용요법을 임상으로 진행하고 있다.
2017년 기준 병용요법 임상은 약 765건으로 집계되고 있다.
그리고 이와 같이 면역관문억제제와 기존 암 항원에 대한 표적항체 치료제 또는 서로 다른 타겟의 면역관문억제제 간의 병용요법은 필연적으로 이중항체의 필요성을 대두시켰다.
대표적인 사례가 바로 한미약품이 팬탐바디(PENTAMBODY)라 불리우는 이중항체 플랫폼 기술을 통해 개발하고 있는 면역표적 이중항체들이다.
2017년 1월 한미약품은 JP Morgan 컨퍼런스에서 자사의 이중항체 플랫폼 기술인 팬탐바디를 처음 시장에 소개하였고 한미약품의 R&D 파이프라인에 전임상 단계의 3개의 이중항체 파이프라인을 명시하고 있다.
한미약품이 2017년 JP Morgan 컨퍼런스에 발표한 이중항체 파이프라인의 전임상 결과를 보면,
1) 면역관문억제제인 PD-1과 암세포의 표적 항원인 HER2(Herceptin 유방암 치료제의 타겟)를 타겟으로 한 이중항체의 경우 각각의 항원을 발현하고 있는 두 종류의 세포를 서로 물리적으로 결합시키는 데이터와
2) PD-1과 PD-L1의 이중항체는 각각의 PD-1, PDL1 단일항체에 비해 세포사멸능(Cytotoxicity)를 더욱 증가시켰다는 데이터를 발표하였다.
2017년 JP Morgan 컨퍼런스 이후 2년 여의 시간이 지났다.
2019년 JP Morgan 컨퍼런스에서 발표될 한미약품의 팬탐바디 파이프라인에 대한 결과발표를 기대해본다.
올해 말 상장이 예정되어 있는 에이비엘바이오가 개발하고 있는 PD-L1 이중항체 파이프라인에서도 향후 이중항체의 시너지 효과를 확인해 볼 수 있을 것으로 기대된다.
에이비엘바이오는 현재 중국 i-Mab Pharma와 공동으로 4 종류의 PD-L1 이중항체 파이프라인을 개발하고 있는데 한쪽은 PD-L1, 그리고 다른 한쪽은 신규 면역항암 관련 항원을 타겟으로 현재 동물에서의 효력을 확인, 2020년 미 FDA에 IND 신청서를 제출할 예정이다.
3) Beyond CAR-T: T-Cell Engager
2014년 미 FDA로부터 승인받은 Amgen사의 Blinatumomab이 대표적인 T-Cell Engager이다.
Blinatumomab은 Amgen사의 이중항체 플랫폼 기술인 BiTE(bispecific Tcell engager)에서 개발된 최초의 이중항체이다.
Blinatumomab은 한쪽은 B 림포마에 발현되어 있는 CD19를 타겟으로 하고 있으며, 다른 한쪽은 T세포 TCR의 co receptor인 CD3를 타겟으로 개발되었다.
Blinatumomab는 CD19+ 림포마에 CD3+ T 세포를 직접적으로 연결시킴으로서 매우 적은 농도(~10-100pg/mL)로도 높은 세포사멸능(cytotoxicity)를 보여주고 있다.
성인 급성림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia)을 대상으로 실시한 임상에서도 약 72%가 긍정적인 결과를 보였으며, 기대수명도 9개월 더 증가시킨 것으로 나타났다.
T-Cell Engager 개념으로 Amgen사의 BiTE와 같은 플랫폼을 보유한 국내 기업이 에이비엘바이오이다.
에이비엘바이오는 T-Cell Engager의 역할로 BiTE의 CD3 대신 T세포의 활성화 신호전달과 관련된 4-1BB를 타겟으로 하였다.
즉 이중항체의 한쪽은 T세포의 4-1BB를, 다른 한쪽은 암세포의 항원을 타겟으로 하게끔 디자인되어 항암효과를 증대시킬 것
으로 기대된다.
같이 읽으면 좋은 리포트 : 2018/11/08 - [산업/제약, 바이오] - 이중항체 플랫폼의 등장 (메리츠종금증권)
리포트 원문 link : http://hkconsensus.hankyung.com/apps.analysis/analysis.downpdf?report_idx=504900
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